研究揭示人体器官衰老“线粒体时钟”

线粒体通常被认为是远古细菌与真核细胞共生演化的产物，其拥有独立的基因组，是细胞的能量工厂。然而，线粒体基因组在生命过程中不断积累突变，其突变率远高于细胞核DNA，这些突变或与衰老、疾病密切相关。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所研究员李昕团队利用罕见变异识别技术，对国际公开数据库中超万例的线粒体转录组低频变异数据进行深度提取，系统性绘制了人体组织特异性的线粒体突变图谱，揭示了线粒体突变随年龄增长而积累的“双相”时钟规律，并提出了线粒体通过两种不同模式编码器官衰老——增殖更新组织的随机突变扩散与终末分化组织的确定性损伤热点。

研究发现，线粒体突变累积具有“双相”时钟特性，即在不同器官中具有不同计时模式。具体而言，在皮肤、消化道等需要不断更新细胞的组织中，会加速积累广谱且有害的线粒体突变，且细胞分裂驱动如C>T突变等脱氨基错误通过克隆扩增形成“随机突变扩散”，是这些器官在衰老过程中发生功能障碍与肿瘤风险的“计时器”；而在心脏、大脑等细胞不再分裂更新的组织中，线粒体突变主要集中在特定“热点”区域，如线粒体更替在DNA聚合酶Pol γ结合位点（D-loop）等区域形成“确定性损伤热点”，突变密度与器官能量需求相关，是这些器官因长期负担造成功能衰退的“磨损”记录。

“线粒体时钟”的“双相”性，就像硬币的两面——增殖组织的“时间之熵”与代谢组织的“空间之损”，它们共同构成衰老的全景图谱。该研究同时编码了随机性和确定性衰老程序，为理解多器官异步衰老提供了新的时序观。同时，该研究可评估多器官衰老状态，为开发针对特定组织的早期诊断和干预策略奠定基础。

相关研究成果以Mitochondrial clonal mosaicism encodes a biphasic molecular clock of aging为题，发表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会和科学技术部的支持。

论文链接

年龄相关线粒体损伤热点与突变负荷