文章导读
你可能从未想过，那种让人彻夜难眠的瘙痒，背后竟是一场分子层面的“错误信号”风暴。80%的胆汁淤积患者被困在抓挠的恶性循环里，而过去所有止痒药都只是在“掩盖警报”，而非切断源头。我们发现，真正触发瘙痒的是一种特殊修饰的胆汁酸，它精准激活了神经上的MRGPRX4受体——这个曾被忽视的“痒开关”。如今，首个能逆向关闭它的候选药物已经诞生，不仅在动物模型中显著抑制抓挠行为，更展现出极低的脱靶风险。它的出现，意味着治疗逻辑从“缓解症状”转向“精准阻断”。
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慢性瘙痒，被称为“看不见的折磨”。对胆汁淤积患者而言，80%的患者都会伴有慢性瘙痒症状，该症状往往持续数周甚至数月，严重影响睡眠、心理健康和生活质量。然而，长期以来，该疾病始终缺乏有效的治疗手段，成为全球医学领域亟待攻克的重大难题。
论文截图
前期研究中，北京大学化学与分子工程学院雷晓光团队联合北京大学李毓龙团队、佑安医院陈昱团队首次发现3-OH硫酸化修饰的胆汁酸能够通过激活痒觉受体MRGPRX4诱发胆汁淤积相关瘙痒症状，为该疾病的靶向治疗奠定了关键理论基础（Cell 2024, 187: 7164—7182）。
为进一步攻克靶向MRGPRX4的新药开发难题，雷晓光团队联合海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司、中国科学技术大学曹灿团队于2026年4月9日在Nature Chemical Biology发表了题为“Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment”的重要研究成果，成功开发出首个靶向MRGPRX4的小分子反向激动剂HEP-50768，为胆汁淤积瘙痒的精准治疗提供了全新方案。
在该研究中，研究团队首先针对MRGPRX4开展了大规模高通量药物筛选，在10多万个小分子化合物中筛选获得先导分子，并结合系统的构效关系优化，成功获得了高效且高选择性的候选药物HEP-50768。该化合物不仅可以显著抑制胆汁酸诱导的受体激活，还可降低MRGPRX4自身的基础活性，展现出典型的“反向激动剂”特征。在机制研究方面，研究团队进一步通过冷冻电镜解析了HEP-50768与MRGPRX4复合物的高分辨率结构，并结合分子动力学模拟等手段，系统揭示了其抑制受体活性的分子机制，这一工作首次从结构层面阐明了MRGPRX4被抑制的机制，为深入理解胆汁淤积瘙痒的发生机制及其药物干预提供了关键的理论依据。
为全面评估HEP-50768的治疗潜力，研究团队开展了系统的临床前研究，包括药效学、药代动力学、毒代动力学及安全性评价。结果显示，在“人源化MRGPRX4大鼠模型”中，HEP-50768可显著降低胆汁酸诱导的抓挠行为，展示出强效的抗瘙痒作用。同时，该化合物在大鼠和恒河猴中表现出优良的药代动力学性质，包括较高的口服生物利用度、良好的组织分布以及较低的中枢神经系统暴露。系统安全性研究进一步表明，该分子具有良好的安全性和极低的脱靶效应，为进入临床研究提供了坚实保障。
目前，HEP-50768已成为目前全球范围内唯一一个针对该靶标进入I期人体临床试验阶段的候选药物，有望为广大慢性胆汁淤积瘙痒患者带来真正有效的治疗选择。
通过靶向“痒受体”MRGPRX4开发治疗胆汁淤积瘙痒的临床候选药物
雷晓光和曹灿为论文的共同通讯作者。雷晓光团队杨军博士、海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司沈瑞超博士、合肥综合性国家科学中心大健康研究院王春玉研究员为该论文的共同第一作者。李毓龙给予了该研究重要指导。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、新基石基金会等项目和单位的资助。
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