清华大学基础医学院沈晓骅课题组在单细胞新生转录研究领域取得进展

在高等真核生物中，同一个基因组可以“读出”数百种甚至上千种不同的细胞类型。基因通过转录生成RNA，RNA既指导蛋白质合成，也影响染色质和细胞核结构。虽然编码蛋白质的mRNA只占基因组约2%，超过98%的基因组区域并不编码蛋白质，却可能被转录生成非编码RNA（ncRNA）。这些非编码RNA通常水平低、随机性强、半衰期短，大多停留在细胞核内。理解这些新生RNA的产生和调控，对于揭示基因组如何驱动多样化的细胞命运至关重要。

9月26日，清华大学基础医学院沈晓骅教授课题组在《细胞》（Cell）在线发表题为“单细胞新生转录揭示稀疏的基因组使用与可塑性”（Single-cell nascent transcription reveals sparse genome usage and plasticity）的论文。研究团队开发了单细胞新生转录组测序新方法scFLUENT-seq，能够高灵敏、全基因组地捕获新生转录本，并更好地保留RNA起始信息。

研究显示，即便在转录最活跃的小鼠胚胎干细胞中，任一时刻被转录的基因组比例也仅约3%，但仍比终末分化的脾脏淋巴细胞高出50倍以上。而合并所有细胞，新生转录几乎覆盖了基因组的80%。这一差异表明，单细胞转录极其稀疏、随机且异质，而群体分析往往掩盖了这种细胞间差异。与此同时，非编码区域的转录比蛋白编码基因更具随机性；异染色质区的远端转录单元虽然稀疏，但显示出依赖染色质环境的调控模式。

研究还比较了蛋白编码基因和非编码转录的合成与降解速率，发现群体层面呈现耦合关系，但在单细胞中并非简单线性对应，反而非编码转录展现出更强的线性规律。研究提出了“新生转录多样性”概念，用于识别瞬时、不稳定的细胞状态：这些细胞在稳态转录组中差异不明显，但在新生转录层面会同时转录更多蛋白编码基因和非编码单元，反映出细胞处于动态过渡阶段，展现出更强的命运可塑性（plasticity）。

单细胞新生转录组检测和转录的异质性与可塑性

该研究不仅在技术上实现了单细胞新生转录的精准测量，也在理论上回应了两个核心问题：非编码“暗物质”的转录活动以及生命调控的概率性本质。通过定量揭示新生转录的稀疏性和异质性，研究突破了稳态转录组的局限，为打破既有生物学范式、重塑基因调控和细胞命运的理解框架提供了新视角。

清华大学基础医学院2021级博士生马绍骞为论文第一作者，基础医学院教授沈晓骅与马绍骞为论文共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金委项目及清华大学医学院、清华-北大生命联合中心、北京生物结构前沿研究中心和膜生物学国家重点实验室的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.003

供稿：基础医学院

编辑：李华山

审核：郭玲