华中科技大学生殖健康研究所相文佩/周立全/李怀标团队揭示HIGD1A调控氧化应激相关卵巢功能减退关键机制

（通讯员 蔡斯滢）8月13日，同济医学院生殖健康研究所相文佩教授及周立全教授团队在《先进科学》（Advanced Science）杂志上发表了题为“HIGD1A通过NF-κB/SOD2信号通路增强颗粒细胞功能，从而减轻氧化应激相关的卵巢功能低下（HIGD1A Alleviates Oxidative Stress Related OvarianHypofunctionby EnhancingGranulosaCell Functions via NF-κB/SOD2 Signaling Pathway）”的研究成果。研究揭示了OS暴露后，HIGD1A的下调通过激活NF-κB通路异常上调SOD2参与DOR的发生。

卵巢储备功能减退（DOR）是一种与年龄相关的生理或病理状态，表现为卵泡质量下降、抗穆勒管激素（AMH）水平下降、促卵泡激素（FSH）水平升高以及窦卵泡数量（AFC）减少等。氧化应激（OS）是DOR的主要致病因素之一，OS通过损伤卵巢细胞导致DOR，进而可能引发女性不孕。缺氧诱导基因域蛋白-1A（HIGD1A）是高度保守的HIG1 domain家族成员，作为线粒体内膜蛋白在多种细胞类型中发挥关键作用。既往研究表明，HIGD1A在细胞应激和保护反应中具有重要作用。然而关于HIGD1A如何参与女性生殖系统OS过程的机制尚不明确，亟需深入探索。

研究团队首先通过多种体内外实验明确了HIGD1A在小鼠各组织、DOR患者颗粒细胞及人颗粒细胞系中的定位及基础表达水平。结果表明，HIGD1A在小鼠卵巢、肺和肠道中高度表达，且主要定位于细胞质。在DOR患者及3NP诱导的OS模型中，颗粒细胞的HIGD1A表达显著下调，且与小鼠年龄呈负相关。

团队进一步在不同颗粒细胞系中对HIGD1A进行体外敲降，结果表明，HIGD1A敲降影响细胞增殖、激素合成并加速衰老。HIGD1A敲降还导致细胞线粒体碎片化比例增加，线粒体融合蛋白MFN2和OPA1表达下降、抗氧化应激因子SIRT1等水平下降等。JC-10检测显示线粒体膜电位显著降低，伴随ATP产量减少。尽管总SOD酶活性未发生显著变化，但HIGD1A敲降细胞中H₂O₂水平异常升高，提示其与SOD2蛋白特异性上调而CAT表达不变导致的H₂O₂清除障碍有关。RNA-seq分析进一步提示HIGD1A敲降引发NF-κB通路过度激活。使用NF-κB抑制剂盐酸青藤碱(SH)可有效逆转HIGD1A敲降导致的SOD2上调等表型，证实该通路在HIGD1A调控中的重要作用。

在3NP诱导的小鼠卵巢功能损伤模型中，团队通过AAV介导的Higd1a过表达治疗显著改善了小鼠卵巢指数和血清激素水平。组织学分析显示治疗组原始卵泡和初级卵泡数量明显增加，同时卵巢SOD和CAT酶活性增强，MDA水平下降。这些结果表明HIGD1A在调节线粒体功能和OS相关细胞反应中的关键作用，且HIGD1A有望成为缓解OS损伤并修复卵巢功能的治疗靶点。

图为HIGD1A调节氧化应激介导的卵巢功能障碍机制示意图。

综上所述，该研究首次揭示了HIGD1A通过NF-κB/SOD2轴调控颗粒细胞OS反应的关键机制，为开发靶向修复卵巢功能的治疗新方法提供了理论依据。

据悉，同济医学院生殖健康研究所相文佩教授、周立全教授和李怀标副教授为该论文的通讯作者。同济医学院生殖健康研究所毕业博士生李辉莹、2024级博士研究生蔡斯滢、毕业硕士生牟泓蓓为该论文的共同第一作者。研究得到国家重点研发计划及湖北省技术创新项目重大专项的经费支持。

原文链接:

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503828