中山大学中山大学中山医学院赵文婧、牟相宇团队揭示肠道微生物调控动脉粥样硬化新机制

肠道微生物群在人类健康中发挥关键作用，但其效应的分子机制在很大程度上仍未被探索。

近日，中山大学赵文婧、牟相宇、深圳湾实验室/深圳医学科学院唐啸宇共同通讯在《自然》（Nature）期刊在线发表题为“A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice”的研究论文。该研究发现，肠道共生菌Bacteroides uniformis可产生的一种饱和奇数碳链脂肪酸——十五烷酸（PA，C15:0），并揭示了其影响肝脏胆固醇稳态、促进循环LDL-C清除并减轻小鼠动脉粥样硬化的作用机制。进一步菌株筛选表明，十五烷酸的产生能力广泛存在于多种拟杆菌门（Bacteroidota）肠道共生菌中。

动脉粥样硬化以动脉壁中富含脂质的斑块为特征，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要原因，并与血脂异常和炎症密切相关。肠道微生物群对人类健康有重大影响，其中拟杆菌属是健康个体中最丰富的属之一。

拟杆菌属丰度的改变与心血管、神经和炎症性疾病相关，包括B. uniformis在内的几种物种在动脉粥样硬化患者中耗竭。微生物代谢物如短链脂肪酸和次级胆汁酸已与心血管疾病风险相关联。然而，具有抗动脉粥样硬化活性的拟杆菌属来源代谢物在很大程度上仍未被探索。

在此，研究人员报道PA（C15:0），这一种来源于B. uniformis的饱和奇数链脂肪酸（OCFA）是动脉粥样硬化的调节因子。PA补充减少高脂（HFD）饮食喂养的Apoe⁻/⁻小鼠中动脉粥样硬化斑块形成。在机制上，PA可作用于胆固醇合成过程中的关键酶HMGCR，从而促进肝脏胆固醇清除。

PA生物合成基因在拟杆菌门中广泛保守，PA产生发生在多个属中。此外，PA水平在血脂异常个体中显著降低。总之，这些发现揭示了一种调节胆固醇代谢并减轻动脉粥样硬化的微生物群来源代谢物，以及一条与ASCVD干预潜在相关的微生物-代谢轴。

科研人员介绍，人体肠道如同天然药厂，肠道微生物持续生成大量活性小分子。这项研究揭示了一条全新的“微生物-代谢”调控轴：肠道共生菌来源的十五烷酸，可调控胆固醇代谢、减轻动脉粥样硬化，为ASCVD的防治干预提供新方向。同时团队也表示，找到活性分子只是研究起点，后续还需继续探索其转化应用潜力。

该研究由中山大学中山医学院、深圳湾实验室、深圳医学科学院（SMART）、中山大学附属第七医院、中国科学院深圳先进技术研究院等单位合作完成。殷超、陈有哲、林淦和蔡铭伟为论文共同第一作者；赵文婧、牟相宇以及唐啸宇为共同通讯作者。