中国农业大学植保学院刘俊峰、王冬立团队利用“分子胶”策略开发新型杀菌剂

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文章导读

当你还在为传统杀菌剂越来越没效果而头疼时，稻田里的病原菌早已进化出千种逃逸策略。我们发现，90%的农药研发仍在老路上死磕“直接毒杀”，却忽略了植物自身的免疫潜力。而中国农大团队的最新突破，竟是让水稻自己“动手”清除入侵者——一种叫B93的小分子，像胶水一样强行把病原菌的致病蛋白和水稻的E3连接酶黏在一起，启动植物自身的蛋白销毁系统。这不仅颠覆了农药的设计逻辑，更可能让抗药性问题迎刃而解。但真正令人震惊的是：这类分子胶为何此前从未出现在农药领域？它的出现，到底是偶然突破，还是打开了一扇被长期忽略的“植物免疫开关”？

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近日，植物保护学院刘俊峰、王冬立团队在我国植物学领域中的优秀期刊Journal of Integrative Plant Biology发表文章Gluing rice E3 ligase and pathogen effector for disease control，首次明确了分子胶策略在杀菌剂研发上应用的可能性。

分子胶（molecular glue）作为桥梁分子，通过同时与E3泛素连接酶和目标蛋白（非该E3的天然底物）相结合，介导两种蛋白之间的相互作用，进而通过泛素——蛋白酶体途径引起目标蛋白降解。目前，在医药中，沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）、泊马度胺（Pomalidomide）等作为分子胶已被用于降解不可成药靶点。然而，基于分子胶策略进行新型农药研发未见报道。

该研究基于水稻——稻瘟菌的互作系统。APIP6是一种水稻胞内的E3泛素连接酶，正调控水稻对稻瘟菌的免疫。AVR-PikC是一种在稻瘟菌生理小种中广泛存在的效应蛋白、可进入水稻细胞，但目前尚未发现可识别该蛋白的免疫受体。该研究通过DNA编码的化合物库，筛选到小分子B93（图1A）。体外的表面等离子共振和pull-down实验表明，B93可同时与APIP6-RING（APIP6的RING结构域）和AVR-PikC互作，并可介导两种蛋白形成复合物；体内的co-IP和水稻接种实验表明，B93可介导AVR-PikC被蛋白酶体降解，且能抑制含有AVR-PikC基因的稻瘟菌对含有APIP6基因的水稻的致病力（图1B-E）。

图1 分子胶B93可介导AVR-PikC被泛素化降解

A.B93的结构式；B.Pull-down；C.co-IP；D.稻瘟菌接种水稻叶片；E.D的结果统计；F.B93发挥作用的模式图

该研究构建了基于分子胶B93的效应蛋白的降解策略（图1F）。鉴于植物病原物（细菌、真菌、卵菌等）均分泌效应蛋白至寄主细胞内执行功能，本策略可用于针对其他病原物效应蛋白降解剂等杀菌剂的开发。

该研究是继利用小分子打破效应蛋白NIS1与植物靶蛋白BAK1互作、进而抑制病原物致病力的又一新机制杀菌剂的尝试。

中国农业大学植物保护学院博士后常永旗和硕士生周丽丽为该论文共同第一作者,中国农业大学植物保护学院刘俊峰教授和王冬立副教授为该论文共同通讯作者。中国农业大学彭友良教授和中国农业科学院植物保护研究所宁约瑟研究员对本项研究提供了重要支持。研究得到了国家自然科学基金、中国农业大学2115人才发展计划、中国农业大学拼多多基金的支持。