生命科学与技术学院余勇团队实现造血干细胞体外再生，成果发表于《血液》

造血干细胞是维持个体终生血液系统稳态的基础，其移植为治疗白血病、再生障碍性贫血等恶性及遗传性血液疾病提供了有效手段。然而，造血干细胞的临床应用一直受到供体短缺、免疫排斥反应以及移植物抗宿主病等诸多限制因素的制约。自1998年首次获得人类胚胎干细胞，以及十年后通过细胞重编程技术获得人类诱导多能干细胞，多能干细胞凭借其无限自我更新和多向分化的潜力，被视为体外再生功能性造血干细胞的理想来源。这些里程碑式的突破为现货型和个体化细胞治疗的实现提供了可能。

尽管近年来在体外模拟造血发育并实现功能性造血细胞生成方面取得了重要进展，但高效获得真正具备长期植入能力和自我更新能力的造血干细胞，仍然是亟需攻克的难题。造血干细胞在胚胎发育的特定时空下生成，依赖一种被称为“内皮—造血转变”的过程。当前研究显示，现有体外分化体系尚无法充分启动造血程序，难以实现完整的内皮—造血转变，导致多能干细胞来源的造血细胞在功能上明显弱于天然组织来源的细胞。

12月15日，同济大学生命科学与技术学院余勇教授团队在《血液》（blood）杂志上发表题为“Transient SP140 inhibition unlocks hematopoietic stem cell fate from human pluripotent stem cells”的研究论文。该研究首次揭示，染色质识别蛋白SP140是多能干细胞向造血干细胞分化过程中的关键表观遗传阻碍因子，并证实通过短暂抑制SP140，可以高效获得具备多次植入能力的造血干细胞。这一发现为造血干细胞的体外高效制备和应用带来了重要突破和全新技术基础。

在研究过程中，团队首先利用CRISPR/Cas9技术对多种表观遗传调控因子进行了系统筛查，并结合BCL11A-eGFP荧光标记检测血细胞分化，最终确认SP140在造血干细胞分化过程中起到负调控作用。进一步通过基因或药物手段暂时抑制SP140，团队发现可以显著促进多能干细胞在畸胎瘤和拟胚体培养体系中大量分化为多类型血细胞，并快速生成真正具备长期移植和存活能力的造血干细胞。

机制方面，研究发现SP140抑制解除后能够激活内皮向造血细胞转变所需的关键基因开关，这一过程依赖于DNA结构的松弛与重塑，进而启动一系列造血相关的基因表达。如果阻断DNA结构的调控，该激活作用也随之消失。进一步实验证实，SP140确实直接结合于造血发育相关的基因调控区域，其抑制作用在人和小鼠细胞中均可稳定出现，并能显著提升造血细胞的产量。

基于上述发现，团队建立了一套可规模化操作的标准流程，仅需在分化关键阶段选择性暂时抑制SP140，便可在体外高效获得真正可移植的人类造血干细胞。

综上所述，该项研究表明在多能干细胞分化为造血干细胞的过程中，短暂关闭SP140表观遗传开关即可突破现有技术瓶颈，高效制备具有临床应用价值的造血干细胞。这为再生医学与细胞治疗的未来发展开辟了全新思路和方法。

生命科学与技术学院余勇教授为论文通讯作者，生命科学与技术学院博士研究生刘星婕、张智为、郭锐和博士后崔昕宇为论文共同第一作者。该研究获科技部重点研发计划、国家自然科学基金、国家及上海市高层次人才计划、东方学者、浦江人才、同济大学高层次人才引进专项及附属同济医院科研经费联合资助。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41397285/