东南大学梁高林团队在《J. Am. Chem. Soc.》发表最新研究成果

（通讯员 马宇）日前，东南大学生物科学与医学工程学院/数字医学工程全国重点实验室梁高林教授团队在国际顶级学术期刊《美国化学会志（J. Am. Chem. Soc.）》在线发表了题为《细胞膜锚定点击反应增强卟啉摄取实现高效乳腺癌光动力治疗（Cell Membrane-Anchored Click Reaction Enhances Porphyrin Uptake for Highly Efficient Photodynamic Therapy of Breast Tumors）》的最新研究成果。该研究成功开发了一种细胞膜锚定的CBT-Cys点击反应新策略，可在癌细胞表面原位、智能地合成“疏水-亲水-疏水”结构的卟啉缀合物，高效提升卟啉的细胞摄取效率，从而显著增强乳腺癌的光动力治疗效果，为破解药物摄取难题提供了一种全新的解决方案（J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c13182）。

在肿瘤治疗领域，传统药物递送体系长期面临载药量有限、易被机体免疫系统清除、肿瘤组织穿透能力弱等瓶颈，导致药物在细胞内的实际递送效率低，严重制约了整体疗效。因此，如何有效提升药物在癌细胞内的摄取能力，仍是当前癌症治疗面临的一大难题。细胞膜作为细胞与外界交互的关键界面，其原位修饰技术为精准调控细胞行为（如靶向识别、动态监测、生物分析和细胞干预）开辟了新路径，也为提高药物摄取效率提供了一种新思路。基于此，在细胞膜上构建生物正交反应体系逐渐成为前沿研究热点。在众多生物正交反应中，由梁高林教授和斯坦福大学饶江洪教授共同开发的CBT-Cys点击反应（Liang et al. Nat Chem 2010, 2 (1), 54-60）展现出显著优势：该反应无需金属催化、条件温和、速率快、生物相容性好，并具备刺激响应性。

基于这一反应，梁高林教授团队在本研究中创新地提出了“细胞膜锚定CBT-Cys点击反应”策略，旨在通过CBT-Cys反应在膜上构建“疏水-亲水-疏水”结构的药物缀合物，以增强药物在肿瘤部位的特异性的高效摄取。如图a所示，该研究体系由两个功能模块组成：（1）Por-CBT，其主链为Lyso-PE连接的6-氨基-2-氰基苯并噻唑（CBT），侧链共价偶联光动力药物卟啉；（2）DA-Cys-PD，由DSPE-PEG修饰的半胱氨酸构成，其末端连接酸响应的二甲基马来酸酐屏蔽基团（酸不响应的琥珀酸酐修饰的SA-Cys-PD作为对照）。两亲性分子DA-Cys-PD在生理条件下可自组装形成囊泡结构（图b）。在酸性环境中，DA-Cys-PD的屏蔽基团被移除，暴露出具有反应活性的Cys-PD。随后，Cys-PD与邻近的Por-CBT发生CBT-Cys点击反应，生成具有“疏水-亲水-疏水”结构的卟啉缀合物Por-Luc-PD。图c示意了该体系在体内的作用机制：DA-Cys-PD囊泡静脉注射至4T1荷瘤小鼠体内后，其通过增强渗透与滞留（EPR）效应在肿瘤部位富集，并经由膜融合途径锚定于癌细胞膜表面；在癌细胞的酸性微环境中，其DA屏蔽基团被去除生成Cys-PD，暴露出半胱氨酸残基；随后，瘤内注射Por-CBT，使其与膜锚定的Cys-PD发生CBT-Cys点击反应，生成“疏水-亲水-疏水”结构的Por-Luc-PD而被细胞高效摄取。实验结果表明，该策略可显著增强卟啉在乳腺癌细胞及肿瘤中的摄取，摄取率分别为对照组的7.8倍与3.9倍。这种增强的药物摄取显著提高了乳腺肿瘤的光动力治疗效果：实验组的肿瘤生长抑制率高达64.1%，而阴性对照组仅为5.5%。该细胞膜锚定点击反应策略，为实现药物（或探针）的高效递送构建了一个创新平台，为精准医学领域的高效诊疗提供了一个全新思路。

东南大学生物科学与医学工程学院博士后马宇和至善博士后刘筱阳为该论文的共同第一作者。东南大学副研究员占文俊、副研究员孙先宝、首席教授/数字医学工程全国重点实验室副主任梁高林为论文的共同通讯作者。该工作在国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、江苏省前沿引领技术基础研究重大项目、江苏省双创团队、国家资助博士后研究人员计划、江苏省卓越博士后计划等项目的资助下完成。

文章链接：: https://doi.org/10.1021/jacs.5c13182

供稿：生物科学与医学工程学院

（责任编辑：杨万里 审核：李震）