南开团队在肿瘤细胞染色体外DNA形成新机制方向取得新进展
文章导读
为何肿瘤细胞中的染色体外DNA（ecDNA）总精准“锁定”癌基因？传统理论认为其形成依赖随机断裂连接，却无法解释这一致命选择性。南开大学团队重磅揭秘：YY1蛋白通过二聚形成DNA loop，招募Lig3和PARP1复合体，直接将Z型DNA无缝连接成环——无需DNA断裂！癌基因因更易开放而被优先捕获，导致恶性演进。更关键的是，已上市药物奥拉帕尼能有效阻断该过程。这项登上《分子细胞》封面的突破，首次阐明ecDNA形成的核心逻辑，为靶向抗癌开辟全新路径。立即解锁机制细节，改写癌症治疗未来！
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（通讯员 杜静静）恶性肿瘤的形成与演进往往伴随着癌基因的扩增。近年来，肿瘤中特异性存在的染色体外环状DNA（ecDNA）被发现是癌基因扩增的重要载体，是促进肿瘤恶性演进的重要因素，其存在往往提示预后不良。然而ecDNA的形成机制尚不明确，现有假说模型均认为ecDNA的形成依赖于DNA双链断裂后的随机连接，但这无法解释ecDNA为何往往会选择性地携带癌基因。
近日，南开大学药学院、药物化学生物学全国重点实验室与天津医科大学肿瘤医院联合团队在肿瘤细胞染色体外DNA形成新机制方向取得新进展，并在《细胞》子刊《分子细胞》（Molecular Cell）上发表了题为“Extrachromosomal DNA biogenesis is dependent on DNA looping and religation by YY1-Lig3-PARylation complex”的研究论文，该论文被选为该期封面论文。
该研究基于机器学习模型，筛选并鉴定了肿瘤细胞内介导ecDNA成环的关键连接酶——DNA连接酶3(Lig3)。依托药物化学生物学全国重点实验室的超高分辨显微成像和生物化学专业技术平台，团队进一步研究发现，在成环之前，关键的DNA结合蛋白YY1结合染色质线性DNA的两端，通过二聚形成DNA loop，YY1随后招募DNA连接酶3(Lig3)和PARP1形成复合体，PARP1能够在Lig3上写入大量聚ADP核糖基化(PAR)修饰，使YY1结合的两个DNA位点附近产生局部酸性环境，进而使此处DNA变构为不稳定的Z型DNA。被PAR修饰的Lig3此时可以不经过DNA双链断裂，将接近的两段Z型DNA连接成环，形成ecDNA。由于肿瘤细胞中癌基因更易开放和接近，更易被YY1结合，因此ecDNA往往在癌基因周围形成。该机制中PARP1起到了关键作用，本研究进一步表明，已上市的PARP1抑制剂奥拉帕尼能够抑制ecDNA形成。
南开大学药学院博士研究生覃陆宁和武婷为共同第一作者。南开大学药学院、药物化学生物学全国重点实验室孙涛教授和张恒博士，以及天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授为论文通讯作者。南开大学为论文第一完成单位。该研究得到药物化学生物学全国重点实验室仪器平台的技术支持，以及天津医科大学肿瘤医院的临床合作支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276525006082?via%3Dihub
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