研究揭示胆固醇代谢调控鱼类卵子质量和胚外组织发育新机制

作为卵生动物，鱼类早期胚胎发育过程中会产生一类从卵裂期到幼苗期暂时存在的胚外组织，如卵黄合包层，对中内胚层的形成和外包运动至关重要。然而，胚外组织的发育命运是如何被调控的，以及胚外组织中是否存在独立于胚胎组织的合子基因激活程序，尚未可知。

中国科学院水生生物研究所孙永华团队，研究揭示了一个存在于卵子发生和早期胚胎胚外组织中的“Nanog–cyp11a1–孕烯醇酮（Pregnenolone ，P5）轴”。这一调控轴完美解释了Nanog促进早期胚胎胚外组织发育，以及协调胚胎组织和胚外组织发育的作用机制。

研究团队发现，胆固醇侧链裂解酶编码基因cyp11a1，在nanog突变体的卵子和早期胚胎中的转录水平急剧下调。有趣的是，简单过表达cyp11a1可有效拯救nanog突变体胚胎发育的外包异常、致死性发育缺陷和胆固醇异常累积。

进一步研究发现，在卵子发生和早期胚胎胚外组织中，均存在一个Nanog–cyp11a1–P5轴。在卵子发生阶段，Nanog激活胆固醇侧链裂解酶编码基因cyp11a1的转录，促进卵子中胆固醇向P5的转换、微管组装、卵子成熟和卵子质量，进而促进早期受精胚卵黄胞质层中，微管的组装和母源物质向动物极的运输。

为了研究Nanog是如何调控早期胚胎YSL中的合子基因激活（ZGA）程序，科研团队进一步构建Nanog、Pou5f3和Sox19b等3个先锋因子编码基因的敲入品系，用于示踪3个先锋因子在早期胚胎发育过程中的动态变化。研究发现，Nanog持续激活YSL核中cyp11a1的转录和P5的合成，从而促进胚外组织中的微管组装、胚胎外包运动，以及Nanog、Pou5f3和Sox19b等先锋因子向YSL核内的运输和聚集，有效激活了YSL细胞中依赖于Nanog-cyp11a1-P5轴的ZGA和功能性YSL形成，并诱导中内胚层的发育。

研究还发现，斑马鱼cyp11a1母源合子突变体（MZcyp11a1）中存在典型的遗传补偿效应：其旁系同源基因cyp11a2，在突变体卵母细胞和YSL中上调表达，可完美替代cyp11a1催化P5合成从而维持胚外组织正常发育，导致MZcyp11a1并不会出现早期发育的缺陷。

该研究揭示了Nanog在调控胚胎细胞命运决定和胚外组织YSL及YCL结构与功能的协调统一性，发现了胚外组织YSL中存在独立于胚胎组织的ZGA程序，为胆固醇代谢影响鱼类卵子质量的作用机制提供了全新的认识。

相关研究成果发表在《科学通报》（Science Bulletin）上。

论文链接

Nanog–Cyp11a1– P5轴调控先锋因子NPS向YSL核内聚集

Nanog-Cyp11a1-P5轴指导胚外组织发育的分子机制