L-苏氨酸醛缩酶催化双分子亲核取代反应研究获进展
文章导读
你是否想过，一种本该只催化特定反应的酶，竟能被“驯化”去执行截然不同的化学使命？中国科学院上海药物所廖苍松、张睿团队与天津工业生物所盛翔合作，首次发现L-苏氨酸醛缩酶可催化双分子亲核取代（SN2）反应，突破了酶催化反应类型的天然界限。利用这一新策略，他们一步高效合成多种复杂非天然氨基酸，收率高达95%，立体选择性e.r. > 99:1，并成功实现生物活性分子m-NBA和FCE2883A的克级制备。这项研究不仅揭示了醛缩酶催化SN2反应的结构基础，还通过碘化物辅助策略大幅提升效率，为不对称合成开辟了全新生物催化路径。
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双分子亲核取代（SN2）反应与羟醛缩合反应是有机化学和生物化学合成中的核心反应类型。然而，他们的反应机制具有根本性的差异。自然界分别进化出了专一的酶家族催化这两类反应，即催化羟醛缩合的醛缩酶和催化SN2途径的甲基转移酶等类似酶。在此之前，尚未有研究报道醛缩酶能催化SN2取代反应。
近期，中国科学院上海药物研究所研究员廖苍松、副研究员张睿团队联合天津工业生物技术研究所研究员盛翔，首次报道了利用醛缩酶催化SN2取代反应一步高效高选择性合成复杂非天然氨基酸。这一全新催化活性利用易得的卤代α-羰基化合物，实现了甘氨酸分子中sp³杂化Cα–H的不对称烷基化反应。同时，研究通过机理研究与理论计算分析，阐明了酶的活性位点如何精确调控底物的空间构型，使其有利于形成SN2反应过渡态。进一步，研究人员开发了碘化物辅助的Finkelstein反应策略，以显著提升反应的转化效率。
研究显示，该研究开发的生物催化平台为高效制备种类繁多、具有高对映体纯度的非天然α-氨基酸提供了途径，其最高收率可达95%，并实现了e.r. > 99:1的立体控制。同时，研究利用全细胞催化实现了KMO抑制剂m-NBA和FCE2883A等生物活性分子的10克级高效制备。
这一研究拓展了醛缩酶催化功能范围，突显了醛缩酶催化的非天然反应在不对称合成中的应用潜力。
相关研究成果以Bimolecular Nucleophilic Substitution (SN2) Reaction Catalyzed by L-Threonine Aldolase为题，发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院的支持。
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