我国学者在氮原子插入饱和氮杂环反应方面取得进展

文章导读

你是否想过，只需一步就能精准“插入”氮原子，彻底改写药物分子骨架？我国科学家首次破解了饱和氮杂环难以修饰的难题，南京大学陆红健团队利用廉价易得的O-二苯基膦羟胺，实现吡咯烷α位的高效氮原子插入，一步构建出传统方法难以合成的四氢哒嗪与哌嗪结构。这项突破不仅操作简便、兼容性强，还能直接改造降烟碱、三肽MIF-1等活性分子，更可便捷引入15N同位素，为药物研发与代谢追踪开辟全新路径。

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图氮原子插入四氢吡咯环构建多氧化态1,2‑二氮六元环

　　在国家自然科学基金项目（批准号：22271148）等资助下，南京大学陆红健团队在饱和氮杂环的氮原子插入反应方面取得进展，相关成果以“吡咯烷的氮原子插入骨架编辑（Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion）”为题，于2025年7月18日在线发表于《科学》（Science）期刊，论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755

　　含氮分子广泛存在于天然产物与生物体系中。其中的氮原子对化合物的溶解性、氢键作用、极性和生物活性等性质起着关键调控作用。氮原子插入骨架编辑可直接改造分子骨架，是实现药物分子多样性与功能优化的重要策略。然而，相较于富含π电子体系的含氮杂环化合物，饱和氮杂环因缺乏共轭结构，难以通过传统的π活化途径实现氮原子插入。同时，选择性断裂与重组C–N或C–C键需精确调控反应活性与选择性。因此，对饱和氮杂环的骨架编辑是该领域亟待突破的核心难题之一。

　　针对这一难题，上述研究团队报道了一种利用市售O-二苯基膦羟胺对吡咯烷骨架进行α位氮原子插入的新策略。该策略可将吡咯烷一步转化为四氢哒嗪结构，并快速构建具有合成挑战性的饱和1,2-哌嗪或芳香哒嗪类分子。反应操作简便、条件温和且具有优异的官能团兼容性，能够高效实现对(±)-降烟碱、simpinicline、三肽MIF-1等复杂活性分子的插氮转化。进一步研究表明该反应是通过异二氮烯（isodiazene）中间体进行的。该反应亦适用于同位素标记，利用¹⁵N-DPPH可将¹⁵N原子一步引入药物分子，为后续的代谢路径追踪与药效评价提供有力支持。