文章导读
基因转录延伸与RNA剪接如何被精确偶联，此前一直缺乏直接证据，而这类复合物往往与染色质紧密结合，常规生化方法难以完整分离。武汉大学梁凯威、房萍萍课题组建立天然染色质蛋白质组学方法，鉴定出双模块复合物ECAS，它独立于经典SEC体系，将转录延伸模块与RNA剪接内含子结合复合物直接连接。核心组分AQR缺失会损害RNA聚合酶II延伸、降低新生RNA加帽效率并引发剪接异常。在MLL重排白血病中，AQR缺失可显著抑制其发生与维持，并削弱白血病干细胞自我更新能力，对正常造血细胞影响相对较小。靶向AQR或ECAS能否成为这类难治白血病的新干预方向？
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（通讯员基医轩）近日，武汉大学泰康医学院（基础医学院）/泰康生命医学中心梁凯威和房萍萍课题组在《分子细胞》（Molecular Cell）在线发表了题为“A dual-module ECAS complex couples transcription elongation and RNA processing”的研究论文，鉴定出一种新的转录调控复合物ECAS（Elongation Complex Associated with Splicing），并阐明了其在MLL重排白血病发生发展中的重要作用。向莹、王红红、尹智囊为论文共同第一作者，梁凯威与房萍萍为通讯作者。
细胞内的遗传信息储存于DNA之中，需经RNA聚合酶II催化的转录反应合成为RNA，再经过加帽、剪接、3′端加工等一系列共转录加工步骤，方能成为具有完整功能的分子，进而指导细胞完成各项生命活动。这一过程贯穿于人体细胞的正常生理活动，其准确性与效率直接决定基因能否被正确表达。基因转录延伸与共转录加工需要高度协调：RNA聚合酶II在合成RNA的同时，新生RNA的5′端即被迅速加帽，内部的内含子经剪接去除，3′端也随之完成切割与多聚腺苷酸化。这一协调过程一旦出现异常，细胞的正常功能便可能受到影响，进而导致疾病的发生，尤其是血液系统疾病。
课题组长期围绕RNA聚合酶II转录延伸的调控机制开展研究，前期工作发现，超级延伸复合物（SEC）是驱动RNA聚合酶II高效延伸的核心机制之一，其异常招募也与MLL重排白血病等肿瘤密切相关。然而，是否存在能够将转录延伸与RNA剪接直接偶联起来的复合物，此前并不清楚，其中一个重要原因是，这类复合物往往与染色质紧密结合，难以用常规生化方法完整分离研究。
研究团队通过建立天然染色质蛋白质组学方法，鉴定出一个新的双模块复合物ECAS：它将负责转录延伸的蛋白模块与参与RNA剪接的内含子结合复合物直接连接在一起，组成与功能均独立于经典的SEC体系。该复合物的核心组分AQR一旦缺失，RNA聚合酶II的转录延伸将受到明显损害，新生RNA加帽效率下降，剪接也随之出现异常。研究团队进一步聚焦MLL重排白血病：这类白血病由染色体重排产生的融合蛋白驱动，通过异常激活转录延伸促进恶性转化，恶性程度高、治疗难度大，在婴幼儿及部分成人患者中较为常见。在小鼠模型及人白血病细胞中，AQR缺失可显著抑制该类白血病的发生与维持，并削弱白血病干细胞的自我更新能力，对正常造血细胞的影响则相对较小。
机制模式图
该研究被选为10月1日出版的杂志封面，封面描绘了一台提花织机，寓意RNA聚合酶II介导的转录过程及与之偶联的RNA加工。织机的综片象征本研究新发现的ECAS复合物中的延伸模块与剪接模块，二者实时引导每一根源自DNA的经线，使转录延伸与剪接精确同步。唯有当每一根经线都被精确引导，织机下方那幅精致繁复的山水锦缎，才能最终织就为经ECAS偶联作用加工完成的成熟mRNA。因此，这项研究鉴定并系统解析了ECAS这一此前未被认识的转录调控复合物，明确了它独立于经典的SEC复合物、将RNA聚合酶II转录延伸与加帽、剪接、3′端加工等共转录步骤直接偶联起来的分子机制，加深了对基因表达如何维持高效率与高保真性这一基础问题的理解。与此同时，研究团队还发现，这一机制在MLL重排白血病细胞中呈现出明显更强的依赖性，提示靶向AQR或ECAS复合物有望为这类恶性程度高、现有治疗手段有限的白血病提供新的潜在干预方向。
研究工作还得到了武汉大学吴迪研究员在质谱分析方面的协助，以及上海交通大学段才闻研究员、分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙研究员在实验材料方面的大力支持；此外，Edwin Smith博士与武汉大学生命科学学院徐永镇教授在该课题开展过程中提供了宝贵建议。
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希望能尽快往临床推进
转录和剪接直接连一起，之前真没想过
这个复合物名字有点特别