文章导读
肠道病毒种类繁多、遗传多样性高，EV-A71疫苗又难以提供跨型别保护，临床上至今仍缺乏有效的广谱抗肠道病毒药物。武汉大学吴叔文、周海兵与蓝柯团队合作，以酰基硫脲类化合物为基础引入招募CRBN E3泛素连接酶的配体，经分子设计与结构优化构建系列PROTAC分子，并筛选出候选化合物X14。研究显示，X14能直接靶向结合病毒3D聚合酶，经泛素-蛋白酶体途径促其降解，从而干扰病毒RNA复制，对A、B、C、D型肠道病毒中多种代表性病毒均有明显抑制作用，小鼠体内抗病毒效果也优于母体化合物。这一策略能否为广谱抗肠道病毒药物开辟新路径？
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（通讯员笙科）近日，国际药物化学期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了武汉大学生命科学学院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室副教授吴叔文，药学院教授周海兵与生命科学学院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室教授蓝柯团队合作最新研究结果。
论文题为“Identification of Novel Acylthiourea-Based PROTACs Exhibiting Broad-Spectrum Antiviral Activity against Enteroviruses”。生命科学学院博士研究生蔡雨萌、药学院博士研究生杨茂泽、生命科学学院博士后余雷为该论文共同第一作者，吴叔文、周海兵和蓝柯为共同通讯作者。生命科学学院为第一署名单位。
肠道病毒是引发手足口病等多种传染性疾病的重要病原体，其种类繁多、遗传多样性较高，给公共卫生防控带来了持续挑战。目前，虽然针对肠道病毒71型（EV-A71）的预防性疫苗已投入使用，但由于不同类型肠道病毒之间的交叉免疫保护作用有限，现有疫苗难以实现对多种肠道病毒感染的全面预防。此外，临床上仍缺乏有效的广谱抗肠道病毒药物。因此，开发具有新型作用机制和广谱抗病毒活性的候选化合物，对肠道病毒感染的防治具有重要意义。肠道病毒3D聚合酶（3Dpol）是病毒RNA复制过程中的关键功能蛋白，也是抗病毒药物研发的重要靶点。通过诱导病毒关键蛋白降解，从而干预病毒复制过程，为广谱抗肠道病毒药物研发提供了新的研究方向。
该研究以具有抗病毒活性的酰基硫脲类化合物为基础，引入能够招募CRBN E3泛素连接酶的配体，通过合理的分子设计与结构优化，构建了一系列新型PROTAC分子，并从中筛选获得候选化合物X14。研究发现，X14具有良好的体外抗病毒活性，能够有效抑制EV-A71的复制。进一步的机制研究表明，X14能够直接靶向结合病毒3D聚合酶，并通过招募CRBN E3泛素连接酶，促进靶蛋白经泛素-蛋白酶体途径降解，从而干扰病毒RNA复制过程。此外，与传统抗病毒药物利巴韦林相比，X14表现出更强的靶蛋白结合亲和力。在广谱抗病毒活性评价中，X14对A、B、C、D型肠道病毒中的多种代表性病毒均表现出明显的抑制作用，展现出良好的广谱抗病毒潜力。动物实验进一步表明，与母体化合物相比，X14具有更好的小鼠体内抗病毒效果，为该类化合物的后续研究提供了实验依据。
PROTAC化合物X14靶向降解EV-A71 3Dpol机制示意图
合作团队首次开发了一类基于CRBN招募的具有广谱抗肠道病毒活性的新型酰基硫脲类PROTAC分子，验证了利用CRBN介导的靶向蛋白降解策略干预病毒复制的可行性，拓展了PROTAC技术在抗病毒药物研发领域的应用。研究成果不仅为针对肠道病毒关键复制蛋白的药物设计提供了新的研究思路，也为后续广谱抗肠道病毒候选药物的结构优化及药效研究奠定了实验基础。
研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目支持。
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