西安交大药学院黄渊教授联合二附院曲凯教授 在手性类甾体类骨架高效合成领域取得重要进展

近日，西安交通大学药学院黄渊教授团队联合第二附属医院曲凯教授团队在不对称催化合成与药物优势骨架构建领域取得重要原创性成果，首次建立钯催化高立体选择性双烯丙基化新反应，攻克了邻位叔碳—全碳季碳手性甾体多环骨架的合成难题，为创新药物研发提供了高效的合成策略。

高sp³杂化比例的立体骨架分子溶解性、代谢稳定性和靶标选择性更优，是现代新药设计的核心方向，而精准构建Csp³–Csp³键及拥挤叔-季碳立体单元，是合成化学领域的难点。含相邻叔-季碳中心的类甾体多环骨架广泛存在于活性天然产物与药物分子中，但因空间位阻大、立体控制难度高，其高选择性合成一直是领域内棘手的技术瓶颈。

针对上述难题，研究团队开发新型催化体系，采用空气稳定、商业易得的烯丙基化试剂，实现香豆素衍生烯烃的首例高非对映、对映选择性双烯丙基化反应。团队通过优化单膦手性配体，精准调控反应立体选择性，可在单步反应引入双烯丙基，结合一锅法关环复分解反应，高效构筑手性类甾体多环核心骨架。该方法简便高效、选择性优异，所得产物保留丰富的可修饰活性位点，可用于复杂功能分子的多样化衍生，实用性极强。研究团队通过DFT理论计算，系统揭示了新型双烯丙基化反应的微观机制，为相关催化反应的设计优化提供了理论支撑。更重要的是，该简洁而强大的催化体系还可拓展至环状N-磺酰基亚胺，为手性高烯丙胺及结构复杂的含氮稠环骨架提供了通用平台。

Sirtuins（长寿蛋白）家族是调控机体衰老、能量代谢、氧化应激及炎症反应的关键去乙酰化酶，其中SIRT1、SIRT2亚型在核质信号调控、细胞周期及衰老进程中发挥核心作用。本研究构建的手性多环类甾体骨架分子，对SIRT1、SIRT2酶的活性具有良好的抑制作用，为深入解析机体衰老与能量代谢调控机制提供了重要工具分子，也为靶向衰老相关通路的创新药物研发奠定了重要基础。

本次成果突破了传统合成方法的局限，丰富了钯催化不对称合成方法学体系，可快速构筑结构新颖的药物优势骨架，为创新药物研发、活性天然产物全合成提供了新的技术路径，兼具重要的基础研究价值与临床转化应用前景。同时，该跨学科创新成果也充分体现了学校药医交叉融合的科研优势，助力学校药学学科高质量发展。

相关研究成果以“通过钯催化不对称双烯丙基化反应简洁构建含邻位叔碳与季碳中心的类甾体骨架”（Streamlined Access to Steroid-Like Frameworks With Vicinal Tertiary and Quaternary Centers via Pd-Catalyzed Asymmetric Bisallylation）为题发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）。西安交通大学药学院黄渊教授、西安交通大学第二附属医院曲凯副教授/副主任医师、重庆文理学院刘松副教授为论文通讯作者，西安交通大学药学院助理教授张国祥为论文第一作者。

该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、陕西省重点研发计划、陕西省自然科学基金青年项目、陕西省教育厅基础科学研究项目、中央高校基本科研业务费、国家资助博士后项目、中国博士后科学基金面上项目、西安交通大学“基础-临床”融合创新项目、西交大医工交叉博士后项目、西安交通青年拔尖人才等项目的资助，表征以及测试工作得到了西安交通大学分析测试中心的支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.8267819

黄渊教授主页：https://gr.xjtu.edu.cn/huangyuan/zh_CN/zhym/1013627/list/index.htm

曲凯教授主页：https://medgs.xjtu.edu.cn/info/1729/14478.htm