文章导读
免疫治疗只知道PD-1？你可能忽略了肿瘤表面那层“糖衣”——癌细胞通过异常唾液酸化糖链与免疫细胞结合，形成比PD-1/PD-L1更隐蔽的免疫逃逸机制。现有阻断抗体和酶疗法稳定性差、选择性不足，导致临床上面对三阴性乳腺癌等难治肿瘤时频频受挫。南京大学刘震团队最新研发的分子印迹纳米仿生酶，能在酸性肿瘤微环境中精准剪切糖链、同时释放锰离子激活树突状细胞，小鼠实验显示肿瘤被显著抑制。这条从“编辑糖链”入手的路径，一旦走出实验室，可能彻底改写免疫治疗规则。
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肿瘤细胞表面异常唾液酸化是癌症发生发展和免疫逃逸的重要特征之一。大量末端唾液酸化糖链可与免疫细胞表面的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）相互作用，形成类似PD-1/PD-L1的糖免疫检查点，从而抑制T细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞等抗肿瘤免疫效应。近年来，阻断唾液酸化糖链-Siglecs相互作用已成为肿瘤免疫治疗的新兴方向。然而，现有Siglecs阻断抗体和唾液酸酶治疗策略仍面临稳定性不足、免疫原性、肿瘤选择性有限和体内递送效率不高等问题。因此，发展能够在肿瘤微环境中精准编辑糖链并同步激活抗肿瘤免疫的新方法具有重要意义。
图1. MINBE的合成路线及其酸性肿瘤微环境触发的糖免疫治疗机制示意图
鉴于此，刘震教授团队基于长期发展的分子印迹与仿生分子识别技术，设计了一种分子印迹纳米仿生酶（molecularly imprinted nanobiomimetic enzyme, MINBE）。该体系利用含唾液酸的二糖模板构建具有特定识别和催化功能的分子印迹纳米内核，并进一步引入pH响应的锰钙磷酸盐（MnCaP）矿化层和PEG保护层，以提高体内循环稳定性并降低正常组织中的非特异性作用。在酸性的肿瘤微环境中，外层MnCaP发生响应性解离，暴露出具有类糖苷酶催化功能的印迹腔穴，从而选择性剪切肿瘤相关唾液酸化糖链，破坏唾液酸化糖链-Siglec-7/9介导的免疫抑制。同时，释放的Mn²⁺可促进树突状细胞活化，进一步增强抗原呈递和抗肿瘤免疫应答。
研究结果表明，MINBE在体外能够有效去除肿瘤细胞表面唾液酸，阻断Siglec-7/9与唾液酸化糖链的结合，并恢复NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。在4T1三阴性乳腺癌小鼠模型中，MINBE表现出良好的肿瘤富集能力和生物相容性，可显著抑制肿瘤生长，促进肿瘤局部免疫细胞浸润和树突状细胞成熟。该工作提出了一种由分子印迹编码的可编程糖链编辑策略，为干预糖免疫检查点和发展新型肿瘤免疫治疗提供了新思路。
相关成果以“A Bioinspired Nanozyme Enables Glycoimmune Therapy via Precision Sialoglycan Trimming”为题，发表于《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition, DOI: 10.1002/anie.1539868）。我校化学学院刘震教授为文章的通讯作者，官佩鑫博士为文章第一作者。该研究受到国家自然科学基金等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.1539868
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