华中科技大学基础医学院于洪军教授团队揭示抗真菌药物aureobasidin A 抑制糖鞘脂合成的分子机制

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文章导读

每年150万人死于侵袭性真菌感染，而现有药物的耐药性正以惊人速度蔓延——你手中的治疗方案可能正在失效。就在大家盯着传统靶点时，华中科技大学团队揭开了糖鞘脂合成酶IPC合成酶的神秘面纱：它并非单打独斗，而是由两个亚基通过一个磷脂分子“黏合”成的二聚体。更关键的是，抗真菌药物奥雷巴西丁A并非简单堵住活性位点，而是诱发了酶的整体构象变化。这一发现直接解释了为何某些耐药突变能“骗过”药物。如果你正在寻找抗真菌药物的新方向，这篇文章可能让你少走十年弯路——但答案可能比你想象的更颠覆。

— 内容由好学术AI分析文章内容生成，仅供参考。

2月19日，基础医学院于洪军团队在《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表题为“真菌肌醇磷酸神经酰胺合成及其被抗真菌药物奥雷巴西丁A抑制的分子机制”（Molecular insights into fungal inositol phosphorylceramide synthesis and its inhibition by antifungal aureobasidin A）的研究论文。研究综合运用多种手段，揭示了糖鞘脂IPC合成酶独特的组装机制与精确的化学催化原理，阐明了抗真菌药物金担子素的作用机制与耐药形成的分子基础。

华中科技大学基础医学院于洪军教授团队揭示抗真菌药物aureobasidin A 抑制糖鞘脂合成的分子机制

侵袭性真菌感染每年造成超过150万人死亡，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。由于其高致死率、现有药物种类有限、毒副作用显著以及耐药菌株的持续出现，亟需开发新型抗真菌药物以应对日益严峻的临床需求。真菌细胞表面富含多种糖质成分，如细胞壁多糖和细胞膜糖脂，其在哺乳动物中缺失或存在显著差异，因此成为理想的抗真菌靶点。其中真菌糖鞘脂不仅构成质膜骨架，还调控细胞壁完整性，影响极性生长、环境应激以及致病性，其合成途径中的核心限速酶-糖鞘脂IPC合成酶（IPCS）已成为开发低毒抗真菌药物的研究热点。天然产物金担子素（aureobasidin A，AbA）能够靶向该酶并表现出广谱抗真菌活性，在隐球菌脑膜炎等模型中展现出良好的治疗潜力。然而，糖鞘脂IPC如何精准合成、AbA如何实现特异性抑制，其背后的分子机制长期以来一直未被阐明，这严重阻碍了靶向抗真菌药物的理性设计。

华中科技大学基础医学院于洪军教授团队揭示抗真菌药物aureobasidin A 抑制糖鞘脂合成的分子机制

图为鞘脂IPC合成酶及其靶向抗真菌药物aureobasidin A的分子机制。

团队采用螺旋短肽融合策略与纳米抗体技术，克服了小分子量膜蛋白的研究难题，解析了真菌糖鞘脂IPC合成酶（IPCS）的异源二聚体组装模式：由催化亚基Aur1和调控亚基Kei1通过保守界面相互作用形成，并结合脂质薄层色谱、遗传学、免疫互作和脂质组学分析，发现一种磷脂分子介导的特殊复合物稳定模式。该互作特征在多种病原真菌中高度保守，为靶向糖鞘脂IPC合成酶互作界面的抗真菌药物开发提供了重要分子依据。在化学反应机制研究中，团队捕捉到了底物神经酰胺的结合状态：其头部羟基指向反应中心，脂质尾部准确嵌入催化亚基Aur1形成的狭长凹槽。研究进一步鉴定出一个在致病真菌中高度保守的“H-H-D”催化三联体（His255，His294，Asp298），并阐明了催化机制-Asp298激活His294，使其作为亲核试剂形成反应中间体，随后His255促进磷酸肌醇基团转移至神经酰胺，完成IPC合成。此外，团队成功捕捉了IPCS与抗真菌药物金担子素（AbA）结合的状态，发现AbA通过占据活性中心竞争性阻断底物进入，同时诱导合成酶发生协同构象变化，从而实现稳定抑制。基于该模型，团队进一步阐明了AbA耐药性产生的分子机制。

据悉，研究解析了真菌糖鞘脂IPC合成酶的异源二聚体分子架构，揭示了其底物识别与催化机制，并阐明了抗真菌药物aureobasidin A的抑制原理及耐药机制，为靶向糖鞘脂合成通路的抗真菌药物开发提供了关键基础和依据。

我校基础医学院于洪军教授为本文唯一通讯作者。基础医学院博士研究生陈捷珲、本科生柯妍和张敏副研究员为共同第一作者，基础医学院为第一完成单位。复旦大学屈前辉教授为研究提供了重要支持。研究获得国家自然科学基金等项目资助。