中国海洋大学在糖基化磷脂的酶法合成及其脂质体递送功能应用方向取得新进展

 近日，中国海洋大学食品科学与工程学院毛相朝教授团队与医药学院姜帅教授团队联合德国马普学会高分子所Katharina Landfester教授，通过酶法合成构建了一系列新型糖基化磷脂，并系统阐明了其在脂质体药物递送中的功能特性及构效关系。相关研究成果以“Incorporation of Novel Synthetic Glycolipids in Liposomal Nanoparticles Affects Opsonization and In Vivo Clearance”（新型合成糖脂修饰脂质体纳米颗粒对其调理作用与体内清除行为的影响）为题，发表于国际知名学术期刊Angewandte Chemie International Edition（《德国应用化学》）。

糖类分子是生命体系中重要的生物识别信息之一。细胞表面的“糖萼”由大量糖蛋白和糖脂组成，在细胞识别、黏附、免疫调控以及信号传递等生命过程中发挥关键作用。受天然糖萼结构与功能的启发，在纳米药物表面引入糖基配体以模拟糖萼功能，已成为近年来提升纳米药物靶向递送能力的重要策略。然而，新型糖基化磷脂材料的精准、高效和规模化制备仍面临结构可控性、合成效率等诸多挑战；与此同时，表面糖结构如何调控纳米药物与血液蛋白、免疫细胞等生物分子和生物界面的相互作用，并进一步影响其体内分布与清除行为，目前仍缺乏系统认识。

针对上述问题，研究团队开发了一种生物酶催化合成策略，通过磷脂酶D的理性设计，催化合成了一系列结构明确的磷脂酰糖苷分子，并进一步组装形成糖基化脂质体纳米颗粒，以提高药物在体内的递送效率。该方法利用磷脂酶D催化的磷脂酰基转移反应，将糖基供体与天然磷脂进行定向偶联，成功合成了具有特定结构的非天然磷脂酰糖苷类新化合物。研究发现，不同糖基结构能够显著影响脂质体在体内的行为。其中，N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）修饰的脂质体表现出更优的肿瘤蓄积能力和更低的体内清除率，相比葡萄糖、半乳糖、果糖和甘露糖等糖基配体具有明显优势。进一步蛋白质组学分析表明，GlcNAc修饰能够显著降低免疫球蛋白IgG和补体蛋白C3在脂质体表面的吸附，从而调控蛋白冠组成，延长血液循环时间，并最终提高其肿瘤富集和治疗效果。

该研究系统揭示了“糖基结构—蛋白冠形成—纳米颗粒体内命运”之间的关键关联机制，表明通过酶法理性设计表面糖基结构可以精准调控纳米药物与血浆蛋白的相互作用，从而实现对纳米药物体内行为的调控。研究成果不仅为糖基化脂质体的精准生物制造提供了新的理论依据，也为认识脂质体纳米功能递送载体的体内命运、推动其应用转化提供了重要研究基础。

图1 糖基化磷脂在脂质体中的应用及体内外作用机制示意图

中国海洋大学为该研究成果的第一完成单位和第一通讯作者单位，毛相朝教授、姜帅教授和Katharina Landfester教授为共同通讯作者，中国海洋大学医药学院博士研究生于英杰为第一作者，食品科学与工程学院博士研究生李雪晗为共同第一作者，相关工作得到了国家自然科学基金、山东省重大科技创新项目、山东省“泰山学者”青年专家、山东省优秀青年科学基金（海外）、中央高校基本科研业务费专项等项目的支持。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202520837