文章导读
面对肺腺癌治疗中奥希替尼耐药的困境，你是否以为这只是基因突变的简单博弈？上海交大最新研究颠覆了这一认知：那些曾被视作“垃圾”的非编码环状 RNA，竟能偷偷翻译出一种名为 RIPK1-98 的隐秘蛋白。它不仅绕过了常规调控机制疯狂驱动癌细胞增殖，更是导致一线靶向药失效的真正元凶。当传统疗法在耐药面前束手无策时，这项发现却指向了一个从未被触及的全新干预靶点。如果攻克耐药的关键不在已知基因，而藏在这个被忽略的微小蛋白里，现有的治疗策略是否将面临彻底重写？
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非编码的环状 RNA（circRNA，也叫做环形 RNA），是一类共价闭合的单链 RNA 转录物。越来越多的研究描述了 circRNA 在多种生物学调控过程中的重要性，包括生物发育、细胞分化和凋亡、免疫反应、肿瘤发生和转移。近年来，circRNA 被发现也是一种可翻译的 RNA，它携带开放阅读框（ORF）和内部核糖体进入位点（IRES），能够招募核糖体，从而在没有 5′ 帽结构的情况下启动翻译，进而产生具有调控癌细胞恶性生物学行为能力的蛋白质或多肽。
2026年3月12日，Cell子刊 Developmental Cell 发表了由上海交通大学Bio-X研究院石毅、德克萨斯大学西南医学中心唐道林、上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊担任共同通讯作者的题为”CircRNA-Encoded RIPK1-98 Protein Drives Lung Adenocarcinoma Progression”的研究论文。该研究首次揭示了circRNA编码蛋白RIPK1-98促进肺腺癌进展，并介导奥希替尼（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）治疗耐药的关键机制。
在该研究中，研究人员整合多组学数据，对来源于人类组织样本的circRNA翻译产物进行了系统挖掘与功能解析，鉴定出一批此前未被报道的蛋白质，并进一步阐明其在肺腺癌（LUAD）发生发展过程中的生物学作用：RNA 聚合酶Ⅱ关键亚基RPB1介导的前体mRNA转录过程，是这些circRNA来源蛋白生成的重要基础。进一步的功能实验与临床相关性分析显示，这些蛋白的表达水平与肺腺癌患者不同分期之间呈现显著关联。其中，由circRIPK1翻译产生的蛋白RIPK1-98被证明在功能上有别于其线性母体基因RIPK1，而RIPK1-98可通过调控CDK2依赖的细胞周期过程，显著促进肿瘤细胞增殖，这一效应在体外细胞模型及体内动物实验中均得到验证。
综上，这项工作揭示了 circRNA 编码蛋白 RIPK1-98 在肺腺癌细胞周期调控中的关键作用，提示其有望作为疾病进展的分子标志物，并为克服一线靶向治疗（如奥希替尼）耐药提供潜在的干预靶点，是新抗原mRNA免疫疗法的潜在联合用药靶点。
论文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(26)00079-1
作者： Bio-X研究院 供稿单位： Bio-X研究院
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