北京大学生命科学学院胡家志课题组揭示转录对DNA复制延伸的“破风效应”

在哺乳动物细胞核内，DNA复制和基因转录在同一染色质模板上并行展开，彼此间存在复杂且巧妙的调控关系。既往研究表明，在DNA复制起始阶段，胡家志课题组曾发现转录可以将DNA复制起始机器限制在非转录区，从而使DNA复制起始时造成的基因组损伤不危及正在转录的基因¹（https://web.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/4/15670.html）。然而，在复制延伸阶段，主流观点长期认为转录与复制机器间会频繁发生碰撞，从而造成基因组损伤，甚至危及细胞生存^2,3。

2026年4月22日，北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学联合中心胡家志研究员课题组在Molecular Cell杂志上发表了题为“Deciphering the dual effects of transcription on DNA replication elongation by replication-associated Micro-C”的研究论文，从全新的空间结构视角对这一经典问题进行了系统解析。该研究通过开发Repli-MiC与Fun2两项新方法，实现了对DNA复制延伸过程的高分辨率定量分析，重点揭示了同向转录对复制延伸存在明显的“破风效应”（破风指的是自行车运动中，前方运动员的车尾后面部分空间成为“弱阻力空间”，从而起到保护后方队友、为队友节省体力的作用），丰富了我们对转录和复制关系的理解。

论文首页截图

为精准刻画哺乳动物细胞内DNA复制的动态延伸，研究团队首先基于Micro-C技术原理开发了Repli-MiC方法，在单核小体分辨率下显著提升了染色质喷泉信号的信噪比，并有效降低了全基因组范围内的信号捕获偏好性。进一步，团队开发了基于强化学习算法的AI模型Fun2。该模型可自适应识别并量化染色质喷泉的长度、宽度、强度、角度等关键参数，从而多维度解析复制叉延伸的结构特征（图1）。

图1. 结合Repli-MiC与Fun2实现对复制延伸特征的多维度刻画

在对染色质喷泉角度几何特征的深入解析中，研究团队观察到部分染色质喷泉角度呈现出方向倾斜，并且这种倾斜往往指向顺向转录所在一侧。经过一系列实验分析与验证，最终揭示了顺向转录促进复制延伸的“破风效应”：顺向转录可在复制叉前方“清扫”染色质环境，降低复制延伸所面临的阻力，从而形成类似自行车运动中“破风”的效应——即前方转录活动为后方复制叉创造一个相对低阻的“保护区”，促进其高效推进。与之相反的是，当复制延伸过程中遭遇对向转录信号时，这种协同效应不复存在，对向转录会直接干扰复制叉的稳定性，破坏复制叉偶联结构，导致染色质喷泉信号明显减弱，提示复制过程受到抑制甚至中断（图2）。

图2. 转录对DNA复制延伸存在双重效应

综上，本研究通过构建全新的方法学平台，系统揭示了转录对DNA复制延伸的双重调控机制，特别是提出并验证了顺向转录的“破风效应”。这一发现不仅丰富了我们对复制-转录间关系的基础认知，也为理解细胞内两大生命过程间协调、避免基因组冲突提供了重要理论基础和全新思路。

胡家志为该论文通讯作者。生命科学学院博士研究生张丁峥嵘、刘栩豪以及梁昊昕为该论文共同第一作者。范雅旭、彭宇、饶婉钦、陈婉琳在该工作中亦有贡献。该工作得到了国家自然科学基金、科技部及农业农村部的支持。

胡家志实验室网址：https://hulab.pku.edu.cn/

参考文献：

1. Liu, Y., Ai, C., Gan, T., Wu, J., Jiang, Y., Liu, X., Lu, R., Gao, N., Li, Q., Ji, X., and Hu, J. (2021). Transcription shapes DNA replication initiation to preserve genome integrity.Genome Biol22 , 176. 10.1186/s13059-021-02390-3.

2. Hamperl, S., and Cimprich, K.A. (2016). Conflict Resolution in the Genome: How Transcription and Replication Make It Work.Cell167 , 1455—1467. 10.1016/j.cell.2016.09.053.

3. Goehring, L., Huang, T.T., and Smith, D.J. (2023). Transcription-Replication Conflicts as a Source of Genome Instability.Annu Rev Genet57 , 157—179. 10.1146/annurev-genet-080320-031523.