清华大学生命学院颉伟团队合作揭示THAP1为调控小鼠胚胎第一次DNA复制的母源效应因子

在哺乳动物早期发育中，卵母细胞在成熟前会积累大量母源蛋白质与RNA，为受精后“母源-合子转变”（Maternal-to-Zygotic Transition, MZT）及随后发生的合子基因组激活（Zygotic genome activation, ZGA）提供基础。母源效应基因（Maternal Effect Genes, MEGs）在卵子中表达和积累，但在卵子成熟阶段不一定具有功能，而在受精后胚胎发育过程中则发挥关键作用。之前发现的母源效应基因多与表观遗传调控或RNA代谢相关。早期胚胎的第一次DNA复制通常发生在基因组激活之前，因此母源因子对于胚胎第一次DNA复制至关重要。

2月23日，清华大学生命学院颉伟教授团队与浙江大学医学院（医学遗传与发育研究院）嵇姝妍教授团队合作，以“母源效应因子THAP1通过Rrm1调节小鼠早期胚胎的第一个细胞周期”（THAP1 is a maternal effect factor required for the first cell cycle via Rrm1 in early mouse embryos）为题，在《欧洲分子生物学组织报告》（EMBO Reports）上发表研究论文。研究发现，转录因子THAP1在卵母细胞中表达并激活包括Rrm1在内的少数但关键的基因。RRM1参与dNTP合成，其在卵子中的积累保证了早期胚胎在受精后第一次DNA复制的正常进行。当母源THAP1缺失时，胚胎1细胞DNA复制进程显著延迟并出现1–2细胞期延缓和阻滞，同时伴随ZGA缺陷，最终导致雌鼠生育力严重下降。

THAP1属于Thanatos相关蛋白家族，是含THAP结构域的转录因子。在人类中，THAP1基因突变会引发一种神经系统运动障碍疾病肌张力障碍6型（DYT6）。相较于分化的组织，THAP1蛋白在卵子和着床前胚胎中表达很高，但其在早期胚胎发育中的具体功能仍不清楚。围绕这一问题，研究团队构建了卵母细胞特异性Thap1母源敲除模型。结果显示，母源Thap1缺失对卵母细胞发育和成熟并无显著影响，但受精后胚胎从1细胞向2细胞的发育进程明显延迟，许多胚胎停滞于1–2细胞阶段，并伴随ZGA缺陷，最终造成雌鼠生育力显著下降。

为解析其分子基础，研究团队结合转录组分析发现，Thap1缺失会导致卵母细胞中一小部分基因表达下调，其中包括编码核糖核苷酸还原酶亚基的Rrm1。RRM1参与dNTP合成，是DNA复制所必需的关键环节。为证明Thap1敲除对dNTP有影响，研究团队采用优化的无标记HPLC-MS策略，绘制了覆盖卵母细胞生长到受精后早期合子的代谢动态图谱。在母源Thap1缺失背景下，早期阶段dNTP供给受到影响，进而导致1细胞期胚胎S期退出延迟、DNA损伤增加以及细胞周期检查点持续激活，最终引起1细胞向2细胞的发育异常。为进一步证明Rrm1与dNTP直接影响胚胎发育，研究团队通过在合子中过表达Rrm1，能够显著改善母源Thap1缺失胚胎的发育进程，使2细胞进程与ZGA几乎得到完全恢复；补充Rrm1催化产物（dNDPs）亦可对相关缺陷产生一定程度缓解。上述结果共同支持“Thap1–Rrm1-dNTP供给”在受精后第一个细胞周期中的关键作用。

综上，研究将转录因子THAP1确立为小鼠早期发育过程中的母源效应因子之一，揭示其通过调控核苷酸代谢相关基因表达保障生命中第一次DNA复制。

THAP1通过调控下游基因Rrm1转录，保障受精后第一个细胞周期所需dNTP供应，支持1细胞向2细胞转变及合子基因组激活（ZGA）

清华大学生命学院教授颉伟与浙江大学医学院（医学遗传与发育研究院）教授嵇姝妍（原颉伟组博士后）为论文通讯作者；清华大学生命学院2024届博士生毕业生范强、北京大学PTN项目2020级博士生吴希、清华-北大生命科学联合中心博士后党燕娜为论文共同第一作者。研究得到新基石基金、清华大学实验动物中心和清华大学生物计算中心的支持，并得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心等的经费支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s44319-026-00712-9

供稿：生命学院

编辑：李华山

审核：郭玲