研究发现新型多功能黄素酶参与链霉菌信号分子生物合成
文章导读
你可能从未听过“阿维内酯”这个名字，但它背后控制的阿维菌素，却是每年拯救数百万头牲畜和数亿寄生虫病患者的“隐形功臣”。过去三十年，科学家一直以为它的生物合成需要多个酶接力完成，直到中国科学院团队揭开了一个颠覆性事实：一种名为SavA的黄素酶，竟能一步构建出整个4-烷基丁烯内酯核心骨架。这种酶不仅省去了传统路径中复杂的辅酶依赖，还只靠氧气就能高效运转，催化效率提升数倍。更令人震惊的是，它同时具备两种酶的活性，打破了“一个酶一种功能”的教科书认知。如果这类酶能被广泛应用于药物合成，你正在吃的某些高价药，或许未来成本能降下90%——但问题来了，为什么此前三十年都没人发现它的真正能力？
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阿维链霉菌是一种革兰氏阳性土壤放线菌，因能够合成在农业、兽医、公共卫生领域重要的抗寄生虫药物——阿维菌素而备受关注。其中，阿维内酯是链霉菌中首个被发现的4-烷基丁烯内酯类信号分子，可调控阿维链霉菌中阿维菌素的生物合成。尽管已有研究提示，其生物合成途径或由酰基辅酶A氧化酶（SavA）与细胞色素P450酶（SavB）共同参与，但相关酶的具体酶学功能与催化机制尚不明晰。
近期，中国科学院微生物研究所研究团队，系统解析了阿维链霉菌中调控重要抗寄生虫药物阿维菌素生成的信号分子——阿维内酯的生物合成途径，深化了学界对链霉菌4-烷基丁烯内酯类信号分子合成机制的认知。同时，研究团队鉴定出一类可一步催化构建4-烷基丁烯内酯骨架的黄素酶，为高效制备手性4-烷基丁烯内酯结构单元提供了重要酶学工具。
研究团队通过异源表达、化学合成及体外酶促反应等多种手段，解析了信号分子阿维内酯的生物合成途径。结果表明，黄素酶SavA可利用脂肪酸代谢途径中的长链脂肪酰基辅酶A或长链脂肪酰基载脂蛋白为底物，催化连续的α，β-顺式脱氢、γ-羟化及分子内关环反应，一步合成(4S)-4-烷基丁烯内酯核心骨架。随后， SavB依次催化C-9、C-10位的氧化，最终完成阿维内酯的生物合成。其中，SavA兼具酰基辅酶A氧化酶与黄素依赖单加氧酶双重催化特性。
研究团队进一步通过同位素标记和定点突变实验，推测其催化机制涉及顺式脱氢中间体捕获形成的活性C4a-hydroperoxide FAD，进而推动氧原子转移，并实现FADox的循环再生。该酶仅以氧气作为氧化剂，在不依赖外源辅酶或NAD(P)H的条件下，即可实现单酶催化，表现出优异的原子经济性与催化效率，为高效构建含手性4-烷基丁烯内酯结构单元的药用分子及高附加值化合物提供了新型生物催化策略。
相关研究成果发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院的支持。
研究推测的SavA催化生成手性4-烷基丁烯内酯的反应机制
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