清华大学药学院尹航课题组揭示代谢调控巨噬细胞焦亡的新机制

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文章导读

你以为巨噬细胞焦亡只是免疫系统的固定程序，但清华大学的最新研究揭示了一个被长期忽略的变量：你的细胞代谢状态，可能正在悄悄“改写”这场炎症风暴的剧本。当研究人员试图抑制炎症时，他们发现了一个反常识的现象——糖酵解产生的乳酸，非但不是旁观者，反而直接“动手”修饰了关键蛋白NLRP3。这个微小的化学修饰，竟能决定炎症小体是被激活还是被抑制。这意味着，控制败血症等过度炎症反应的关键，可能不在免疫系统本身，而在于我们如何理解并干预细胞代谢与免疫的这场“秘密对话”。这项发现会如何颠覆现有的药物研发逻辑？

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天然免疫在抵御外来病原体感染的过程中发挥着重要作用。细胞焦亡作为细胞受到外来病原体感染时发生的程序性炎性死亡，对于机体抵抗病原体感染和维持稳态来说十分重要。目前，已证实多种模式识别受体可响应刺激形成炎症小体，介导细胞焦亡。其中，NLRP3是NLR家族蛋白的重要组成成员之一。NLRP3的激活分为启动与激活两个步骤。在启动阶段，NLRP3可以被核转录因子（Nuclear factor kappa B，NF-κB）或其他转录因子激活后诱导表达。在激活阶段，NLRP3可以被多种刺激物激活，刺激物包括尼日利亚菌素等细菌毒素、细胞外ATP、MSU、胆固醇结晶和淀粉样蛋白等颗粒物。NLRP3一旦被激活，会招募下游蛋白组装成炎症小体复合体，进而引发细胞焦亡和下游炎症反应。但是，过度的细胞焦亡也会出现炎症表型，包括临床上败血症后期出现的炎症因子风暴等。因此，细胞焦亡的调控也是重要的科学问题。近年来，越来越多的研究发现，免疫细胞发挥功能的同时伴随着代谢改变，代谢小分子也被报道参与到免疫调节的过程中，免疫与代谢的密切联系愈发受到关注。

近日，清华大学药学院尹航教授课题组发现了代谢物乳酸能够直接乳酸化修饰NLRP3，从而调控NLRP3炎症小体激活的新机制，为免疫系统中小分子代谢产物的免疫调节功能提供了新的见解。

研究团队通过研究巨噬细胞焦亡的代谢特征定位到差异代谢物乳酸，系统性研究了乳酸对巨噬细胞焦亡的调控和分子作用机制。研究分别通过化学干预和基因敲降的方式对细胞内乳酸生成进行调控，发现乳酸调控NLRP3炎症小体激活介导的细胞焦亡而不影响AIM2炎症小体的激活。在机制研究上，研究定位到乳酸会促进NLRP3招募下游接头蛋白ASC和激活，通过免疫印迹分析发现NLRP3蛋白存在乳酸化修饰，并且NLRP3与乳酰转移酶AARS2存在相互作用。研究进一步通过质谱鉴定到了NLRP3的乳酸化位点并对这些位点进行突变验证以及在巨噬细胞中进行了功能学验证，发现在Nlrp3-/-的iBMDMs细胞中稳转了K24R和K565R双突变NLRP3后能显著抑制NLRP3激活介导的细胞焦亡，并且能明显减弱NLRP3的乳酸化程度。随后在小鼠多菌群感染的疾病模型中，研究团队也证明了乳酸对疾病的影响。

清华大学药学院尹航课题组揭示代谢调控巨噬细胞焦亡的新机制

图1.NLRP3乳酸化修饰位点鉴定及功能验证

综上，该研究发现糖酵解通路代谢产物乳酸的能够通过乳酸化修饰NLRP3，调控NLRP3炎症小体的激活以及下游的炎症反应，为免疫系统中小分子代谢产物的免疫调节功能提供了新的见解，为焦亡相关疾病的药物开发提供新思路和新靶标。

清华大学药学院尹航课题组揭示代谢调控巨噬细胞焦亡的新机制

图2.乳酸通过乳酸化修饰NLRP3调控巨噬细胞焦亡

研究成果以“有氧糖酵解通过NLRP3的乳酸化促进NLRP3炎症小体的激活”（Aerobic glycolysis promotes NLRP3 inflammasome activation via NLRP3 lactylation）为题，于2月4日发表于《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）。

尹航为论文的通讯作者，药学院已毕业博士刘薇为第一作者。药学院2022级博士生张天一和药学院胡泽平课题组博士后王博弘为本研究提供了重要的技术支持。本研究获得了国家自然科学基金、国家科技重大专项等项目的资助。