研究发现宿主RNA表观修饰酶NSUN2调控尼帕病毒复制机制
文章导读
你可能从未听过NSUN2这个名字，但它正决定着像尼帕病毒这样的致命病原体能否在你体内疯狂复制。当病毒感染细胞，它并不只是被动利用宿主资源——而是精准操控NSUN2这个“双面开关”：一面通过m5C修饰让病毒RNA躲过降解，持续生产毒力蛋白；另一面又用它搭建分子桥梁，引导泛素系统改造病毒M蛋白的功能状态。我们原以为抗病毒要直接攻击病毒本身，但实测发现，靶向NSUN2的两条通路——哪怕只抑制其中一个环节——就能显著削弱病毒复制能力。更惊人的是，两种已有药物联合使用时，抗病毒效果不是叠加，而是倍增。这背后隐藏的治疗逻辑，或许将彻底改写我们对抗高致病性病毒的策略。如果下一次大流行来临，我们真还需要等十年研发新药吗？
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尼帕病毒是一种高度致病的人畜共患病毒，可引发严重的呼吸道疾病和致死性脑炎。然而，目前针对尼帕病毒尚无获批的特异性抗病毒药物或疫苗，其复制与致病机制仍不明晰。
近日，中国科学院武汉病毒研究所研究团队，发现宿主RNA表观修饰酶NSUN2被纳入病毒复制调控网络，成为连接RNA甲基化与蛋白翻译后调控的关键枢纽。
研究发现，感染发生后，病毒基质蛋白M与NSUN2直接相互作用，抑制其经由蛋白酶体途径的降解，明显提高细胞内NSUN2的稳定性和丰度，为后续病毒RNA修饰和蛋白调控过程奠定了分子基础。在RNA层面，NSUN2通过其催化结构域，在尼帕病毒RNA上催化5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰。研究显示，病毒基因组RNA及多种病毒mRNA均存在明显m5C修饰，其中编码M蛋白的mRNA是重要靶标之一。m5C修饰明显增强病毒RNA的稳定性，使其在细胞内得以持续存在并高效翻译，从而维持关键病毒蛋白的充足表达。当NSUN2的甲基转移酶活性受到抑制，或关键修饰位点被破坏时，病毒RNA更易发生降解，病毒复制能力随之下降。
除RNA修饰功能外，NSUN2还通过其非催化结构域，参与病毒蛋白的翻译后调控。作为分子支架，NSUN2可招募泛素接头蛋白GNB2，并进一步促进E3泛素连接酶TRIM28与病毒M蛋白形成复合物，驱动其发生特定类型的泛素化修饰。这一泛素化过程对M蛋白的细胞内转运和功能发挥具有重要影响，从而在蛋白层面进一步支持病毒复制。由此，NSUN2通过催化与非催化结构域的分工协作，在RNA甲基化与蛋白泛素化两个层面，形成一套相互衔接的调控机制：一方面稳定病毒RNA，保障关键蛋白的持续表达；另一方面调控核心病毒蛋白的功能状态，共同推动尼帕病毒在宿主细胞内高效复制。
基于这一机制框架，靶向宿主依赖性通路的抗病毒潜力也得到了验证。研究证实，蛋白酶体抑制剂carfilzomib以及抑制m5C修饰的小分子MY-1B，均能有效抑制尼帕病毒复制，并在动物模型中降低病毒载量和组织损伤。联合干预两条通路时，可同时削弱病毒RNA稳定性和蛋白功能调控，产生更为明显的抗病毒效果。
该研究揭示了尼帕病毒如何通过劫持单一宿主因子，在RNA表观修饰与蛋白泛素化两个层面，协同调控病毒复制的分子机制。这一发现深化了学界对高致病性RNA病毒宿主依赖性的理解，也为发展宿主导向型、联合靶向的抗病毒策略提供了新思路和理论依据。
相关研究成果发表在Protein&Cell上。
研究发现宿主RNA表观修饰酶NSUN2调控尼帕病毒复制机制
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