中山大学中山大学附属第三医院邱伟、汤常永团队发现视神经脊髓炎髓鞘损伤新机制

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文章导读

你刚收到亲友被诊断为视神经脊髓炎（NMOSD），医生说是脱髓鞘在作怪，可没人能告诉你为什么会加重、为什么药物无效，你像被堵在十字路口，焦虑又无助。多数研究把目标放在免疫细胞或抗体上，却忽略了一个被临床影像反复暗示的“局内放大器”：星形胶质细胞分泌的CHI3L1。中山大学团队用一套完整的小鼠模型证明，CHI3L1不是路人甲——它能通过STAT3上游激活并经RAGE-NF-κB通路放大炎症，直接推动髓鞘和脊髓神经元的损失；更关键的是，针对CHI3L1或其上下游的阻断能显著延缓疾病进展。换句话说，你关心的“病会不会继续恶化”“有没有新药能拯救功能”并非空穴来风，但真正能决定临床走向的那个靶点，可能并非你想的传统靶点——这项研究留下了一个关键问题：把CHI3L1抑制带到病床边，距离我们还有多近？

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(通讯员徐辉明)近日，中山大学附属第三医院邱伟、汤常永团队在国际著名期刊Journal of Clinical Investigation发表题为“Astrocyte-intrinsic signaling of chitinase-like protein CHI3L1 drives inflammation and amplifies demyelination in neuromyelitis optica”的研究论文，揭示了星形胶质细胞内在的CHI3L1通路在NMOSD脱髓鞘中的重要作用，并确定了CHI3L1是潜在的治疗靶点。

星形胶质细胞分泌CHI3L1是 NMOSD髓鞘损伤的关键驱动因素，靶向中和抗体干预能有效阻止炎症脱髓鞘恶化：通过构建NMOSD全身模型小鼠及星形胶质细胞-CHI3L1条敲除小鼠，通过动物行为学、多重免疫荧光、电镜等实验方式评估。发现靶向CHI3L1中和抗体干预能有效改善髓鞘脱失情况及NMOSD相关运动损伤，条件性敲除星形胶质细胞中CHI3L1后，能有效阻止NMOSD疾病进展。

构建NMOSD系统模型小鼠及星形胶质细胞-RAGE条敲除小鼠，通过动物行为学、多重免疫荧光、ELISA等实验方式评估。发现RAGE作为CHI3L1特异性下游效应受体，特异性敲除星形胶质细胞RAGE受体后，NF-κB相关炎症反应得到抑制， NMO疾病进展得到明显的改善

构建NMO全身模型小鼠，通过动物行为学、多重免疫荧光、WB等实验方式评估，发现STAT3作为CHI3L1特异性上游活化通路，靶向STAT3抑制剂能够有效阻止NMO疾病进展。

该研究证实了 CHI3L1在NMOSD疾病进展过程中起重要作用，CHI3L1加重了NMOSD相关的炎症反应、髓鞘脱失、脊髓神经元脱失及运动功能损伤；阐明CHI3L1的上游调控通路STAT3及下游效应通路RAGE-NF-κB，而针对CHI3L1及其上、下游通路的阻断性干预，能显著减缓NMOSD的疾病进展，为NMOSD的治疗提出新型治疗方案（图1）。

中山大学中山大学附属第三医院邱伟、汤常永团队发现视神经脊髓炎髓鞘损伤新机制