华中科技大学药学院徐传瑞教授团队发现肝内胆管癌谷氨酰胺代谢重编程新机制

近日，药学院徐传瑞教授团队在Gut杂志在线发表了题为“SIRT6通过增强GLUL重编程谷氨酰胺代谢促进肝内胆管癌的发展”（SIRT6 Promotes Intrahepatic CholangiocarcinomaDevelopment by Reprogramming Glutamine Metabolism via Enhanced GLUL）的研究论文。研究揭示了SIRT6通过调控GLUL的表达重编程谷氨酰胺代谢，并确定了SIRT6-GLUL轴可作为肝内胆管癌的潜在治疗靶点。

肝内胆管癌是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，具有侵袭性强、预后差的特点，缺乏有效的靶向药物。肿瘤细胞通过代谢重编程以适应应激环境并维持快速增殖，其中谷氨酰胺代谢扮演着关键角色。在肝内胆管癌中，脂质合成代谢通路呈现显著抑制状态，而核苷酸与氨基酸代谢却异常活跃。这一独特的代谢特征，凸显了深入研究肝内胆管癌代谢通路对于开发新型治疗策略的重要价值。

徐传瑞团队基于对空间转录组、单细胞测序及TCGA等多组学数据和临床及小鼠样本的分析，发现SIRT6在ICC组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。使用高压尾静脉注射诱导的原位肝内胆管癌小鼠模型确定了SIRT6的促癌作用。通过RNA-Seq、代谢组、同位素示踪代谢流、Co-IP和ChIP-qPCR等手段研究表明，SIRT6通过促进谷氨酰胺合成酶（GLUL）转录，同时去乙酰化作用稳定其蛋白的双重调控机制上调GLUL的表达；这一调控轴重塑了肝内胆管癌细胞的氮代谢，促进谷氨酰胺的合成，从而为核苷酸和蛋白质的生物合成提供前体，满足肿瘤细胞的快速增殖需求。最后团队发现SIRT6或GLUL抑制剂单药即可抑制肿瘤生长，并可与临床一线方案吉西他滨/顺铂化疗产生协同增效作用。

这项研究揭示了SIRT6通过上调GLUL，驱动谷氨酰胺合成与氮代谢重编程，促进核苷酸和蛋白质合成，为肝内胆管癌提供新的靶向治疗策略，并有助于针对谷氨酰胺代谢途径的药物开发。

药学院博士研究生张咪为第一作者，药学院徐传瑞教授和李蕾副教授为共同通讯作者。