上海交大王宏林团队以中药活性分子靶向小胶质细胞缓解阿尔兹海默症中枢炎症，为中药现代化研究提供新范式

上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队，从祖国传统中药乳香的活性小分子中开发出候选药物分子CKBA，发现CKBA靶向小胶质细胞MFE-2蛋白，维持细胞脂代谢稳态，抑制中枢神经系统慢性炎症，减缓阿尔兹海默症病理进展，CKBA具有良好的血脑屏障透过率及高度安全性，具有重要临床转化潜力。

2025年10月29日王宏林课题组在《自然·衰老》（Nature Aging）杂志发表题为“Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis”的研究论文。研究人员发现，小胶质细胞中过氧化物酶体β-氧化关键酶 MFE-2 的下调会导致脂质堆积与神经炎症，加重阿尔兹海默症的重要病理蛋白β淀粉样蛋白（Aβ）在脑组织中沉积负荷和中枢炎症活化，并进一步鉴定出一种可与 MFE-2高亲和力结合的小分子化合物，通过与MFE-2作用维持脂肪酸代谢平衡抑制中枢炎症，为阿尔茨海默病治疗提供新靶点。

研究背景

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，约占所有痴呆病例的一半以上，其临床特征包括认知功能持续下降、神经元广泛丢失及神经炎症持续活化。然而，尽管近年来对Aβ和Tau蛋白的研究不断深入，AD的核心致病机制依然存在巨大争议，尤其是在脂质代谢紊乱与神经炎症之间的调节机制缺乏深入理解，亦缺乏有效的分子干预手段。

上海交通大学医学院第一人民医院王宏林团队的研究成果为破解这一难题提供了全新思路：首次揭示了过氧化物酶体β-氧化关键酶MFE-2在维持小胶质细胞免疫稳态与脂质代谢中的枢纽作用，明确了其在阿尔兹海默症中“脂 – 炎”轴病理机制中的重要地位，还基于此靶点筛选并优化出了一种具高血脑屏障通透性的小分子化合物CKBA，在动物模型中展现出显著认知改善与神经保护作用，为AD的靶向干预提供了新思路与新靶点。该研究于2025年10月29日发表在Nature Aging上，并同步申请了适应症的相关发明专利。

主要研究成果

过氧化物酶体是细胞中负责脂肪酸β-氧化的重要细胞器，尤其在处理极长链脂肪酸等特异底物方面具有不可替代性。近年来研究提示其在免疫细胞稳态中也发挥关键作用。本研究确立了过氧化物酶体MFE-2作为阿尔兹海默症（AD）治疗的新型可药靶点，并从天然化合物AKBA衍生物中筛选出小分子候选药物CKBA。CKBA以高亲和力（KD = 0.97 nM）直接结合MFE-2全长蛋白，显著抑制其在炎症状态下的泛素化降解，维持MFE-2稳定表达，进而改善小胶质细胞的脂代谢稳态。口服CKBA可有效穿越血脑屏障，无明显毒副作用，具备良好药代动力学性质，并在AD模型小鼠中表现出多重治疗效应，包括改善认知功能、降低神经炎症水平、减少Aβ斑块负担和减轻焦虑行为（图 1）。

图1. CKBA靶向MFE-2缓解AD病理进展

研究团队构建了小胶质细胞特异性MFE-2敲除的AD模型，结果显示MFE-2缺失加剧了Aβ斑块沉积，导致认知功能显著下降，小胶质细胞形态萎缩、功能受损，整体炎症水平升高。行为学检测显示敲除组小鼠在表现出更严重的记忆障碍与探索行为退化（图2）。

图2. MFE-2条件性敲除后小胶质细胞活化加重AD记忆损害

机制上，该研究通过多层次实验证据系统揭示：MFE-2缺失导致小胶质细胞脂质代谢紊乱、线粒体应激增强及促炎活化，是驱动阿尔兹海默症神经炎症的关键代谢事件（图3）。研究首次构建了“MFE-2功能缺失 → 脂代谢障碍 → 花生四烯酸积聚 → 线粒体应激 → 炎性激活 → 神经退行性病变”这一完整致病通路，明确了MFE-2在小胶质细胞免疫代谢稳态中的关键作用与其作为治疗靶点的科学依据。

图3. MFE-2敲除小胶质细胞线粒体氧化应激水平增加

研究团队首次揭示了脂质代谢障碍驱动阿尔茨海默病神经炎症的关键机制，确定了过氧化物酶体酶 MFE-2 在小胶质细胞代谢稳态中的核心作用。研究发现，MFE-2 下调可引发脂质堆积与慢性炎症，从而加速疾病进展；天然化合物 CKBA 可特异性结合并恢复 MFE-2 功能，显著改善神经病理变化。该成果提出了阿尔茨海默病早期“代谢 – 炎症耦合通路”的新概念，发现了具有转化潜力的靶向小分子候选药物，为阿尔茨海默病干预提供了新方向与策略。

研究团队、资助项目介绍

本研究由上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授团队完成。团队长期致力于自身免疫性疾病发病机制及靶点发现与药物开发。近年来，聚焦免疫代谢网络与小分子干预策略，在天然产物衍生药物分子设计、精准靶向机制解析及临床转化研究方面取得多项原创性成果。团队先后构建了多个神经系统疾病模型，开发了系列具有血脑屏障通透性和神经保护作用的小分子候选药物，本次发表于Nature Aging的研究，正是团队在“基础机制 – 靶点确证 – 候选药物 – 动物验证 – 转化推进”全链条研究布局中的重要成果体现。

研究负责人：王宏林

二级教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者（2017），科技部重点研发计划首席科学家（2020），现任创新免疫治疗全国重点实验室副主任、上海交通大学特聘教授及致远荣誉计划导师，是上海市第一人民医院临床研究院执行副院长、疑难疾病精准研究中心主任。曾任上海市免疫学研究所副所长，并获评“东方学者”“浦江人才”“上海市科委优秀学科带头人”。现为中国免疫学会皮肤免疫学分会副主任委员。

王宏林长期致力于慢性炎症的免疫机制与治疗新靶点研究，取得多项创新成果。在国际权威期刊发表论文78篇，累计影响因子达665，引用逾5500次；拥有国家发明专利16项、PCT专利4项，具有重要学术影响力和产业转化潜力。

本研究受到国家自然科学基金原创探索计划（82450903）、上海市“科技创新行动计划”实验动物研究项目（22140903100）、国家自然科学基金（82073428）和中国博士后基金（2021M692114，GZB20230431）的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s43587-025-00976-1

作者： 上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授团队 供稿单位： 转化医学研究院