文章导读
mRNA药物的肝脏富集难题如何突破？上海交大章雪晴团队联合新泽西理工学院在JACS发表重磅研究，通过计算机辅助设计开发出新型甾醇衍生可电离脂质(iChol-lipid)，成功构建无胆固醇三组分LNP(Tc-LNP)。与传统四组分LNP相比，这一创新递送系统显著降低了ApoE/LDLR介导的肝富集效应，使mRNA药物在脾脏等肝外组织的递送效率提升近20倍。这一颠覆性策略为mRNA技术在更广泛疾病治疗领域的应用开辟了全新路径。
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mRNA药物作为新一代生物技术平台，展现出革命性的应用潜力。由可电离脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇化脂质（PEG脂质）构成的四组分脂质纳米颗粒（LNP）是当下主流的mRNA递送平台。然而，目前临床上使用的四组分LNP制剂在全身给药后，会因载脂蛋白E/低密度脂蛋白受体（ApoE/LDLR）介导的肝细胞摄取作用，而主要在肝脏富集。这种固有的肝富集特性极大限制了mRNA药物在非肝组织中的递送效率，也制约了其在更广泛疾病治疗领域的临床应用潜力。
近日，上海交通大学药学院章雪晴团队联合新泽西理工学院许晓阳团队在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Computationally Aided Design of Ionizable Cholesteryl Lipids for Lipid Nanoparticles to Modulate Hepatic mRNA Accumulation”的研究论文。该研究提出了一种计算机辅助的可电离脂质设计策略，开发并优化了一类具有低ApoE结合能力的甾醇衍生可电离脂质（iChol-lipid）。与胆固醇相比，iChol-lipid表现出显著降低的ApoE亲和性，且可与辅助脂质、PEG脂质自组装形成稳定的无胆固醇三组分LNP（Tc-LNP），实现mRNA高效递送且大幅削弱ApoE/LDLR介导的肝富集效应。此外，该计算辅助设计策略也适用于ALC-0315（一种已上市疫苗采用的脂质组分），为加速开发具有肝外递送能力的脂质纳米载体提供了新思路，显著拓宽了mRNA药物的临床应用范围。上海交通大学药学院博士后滕以龙和硕士研究生郭宇轩为该论文的共同第一作者，上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。
传统四组分LNP依赖胆固醇维持其结构稳定性，然而经系统给药后，该类制剂表现出显著的肝脏富集倾向，主要原因在于胆固醇与ApoE间的高亲和力导致ApoE大量吸附于LNP表面，进而通过ApoE/LDLR介导的内吞途径实现肝细胞摄取。为突破传统LNP的肝脏富集局限，本研究采用DiffDock-L分子对接技术指导脂质分子设计，通过将稳定LNP纳米结构的胆固醇基团作为疏水尾链，整合至可电离脂质的分子骨架中，实现了LNP两种核心组分的化学融合，成功开发出新型iChol-lipid分子体系。通过组合化学策略，构建了包含105种新型iChol-lipid的分子库。所得iChol-lipid较胆固醇显著降低ApoE亲和性，可与辅助脂质、lipid-PEG自组装形成稳定的无胆固醇三组分Tc-LNPs，实现RNA高效负载且大幅削弱ApoE/LDLR介导的LNP肝富集效应。
基于系统性体外筛选，研究人员对iChol-lipid分子库进行了构效关系（SAR）分析，遴选出10种性能最优的候选化合物。由这些优选iChol-lipid组装而成的Tc-LNPs可实现高效的mRNA肝外组织（如脾脏和肌肉）蓄积，且肝脏累积倾向显著降低。特别是由iChol15-C4A2和iChol15-C4ACM两种甾醇衍生可电离脂质构建的Tc-LNPs，其脾脏与肝脏的荧光素酶发光强度比分别达到4.78和5.20，显著高于传统LNP制剂MC3（0.24）和ALC-0315（0.12）。进一步研究表明，相较于传统四组分LNP，Tc-LNPs对ApoE的吸附量显著减少90%，可显著抑制ApoE/LDLR介导的mRNA在肝脏的富集，同时有效提升了对脾脏等肝外器官的递送效能。此外，该计算辅助的脂质设计策略同样适用于商业化脂质（如ALC-0315）的衍生化改造。通过将2-己基癸酸酯尾部替换为胆固醇结构，研究人员合成了两种胆固醇功能化ALC-0315衍生物。与具有显著肝脏趋向性的ALC-0315 LNP相比，由这两种衍生物制备的三组分Tc-LNP均表现出显著提升的mRNA脾脏递送效率。
iChol-lipids的设计及基于iChol-lipids的三组分Tc-LNPs的肝外递送机制
该研究构建了一个高效的可电离脂质设计平台，通过策略性削弱脂质组分与ApoE的相互作用，显著降低了LNP的肝脏富集倾向，并实现了脾脏等肝外组织的高效mRNA递送。概念验证实验进一步证实了该平台所构建脂质材料的递送效能。研究成果为挖掘mRNA疗法在肝外疾病治疗中的潜在应用价值提供了可行的创新方案，也为拓展mRNA技术的治疗应用领域开辟了新路径。
作者简介：
章雪晴博士，上海交通大学药学院教授。研究方向聚焦于RNA递送系统和生物材料。于麻省理工学院Robert Langer教授实验室完成博后研究工作，2017年12月回国任职。共发表了60余篇SCI，包括Nature Communications、Science Advances、Science Translational Medicine、Advanced Materials、PNAS等，总引用超过8000次，包括5篇ESI高被引；17项专利获批，包括3项美国专利。主持国自然基金、科技部国家生物药技术创新中心“揭榜挂帅”重点项目、国家重点研发计划（课题）等多个项目。入选教育部“长江学者”奖励计划，中组部“国家高层次引进人才”青年项目、上海市“明珠计划”、江苏省“双创计划”领军人才等。2项mRNA疫苗项目分别获得中国CDE和美国FDA的I类新药临床试验许可。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14870
作者： 章雪晴 供稿单位： 药学院
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