文章导读
如何在单分子层面“看清”生命活动的动态本质？中国科大团队联手南开大学，突破性地利用金刚石中的量子缺陷——氮-空位色心，结合新型聚乙烯亚胺纳米凝胶界面与“加权弛豫速率”分析法，首次实现单分子水平生物分子相互作用的高灵敏检测。灵敏度提升4倍，空间分辨率优于10纳米，标记稳定长达15小时，彻底摆脱荧光漂白困扰。这项颠覆传统的方法，或将重塑疾病标志物检测与药物筛选的未来格局。
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中国科学技术大学自旋磁共振实验室石发展教授团队与南开大学苏循成教授团队合作，在基于金刚石氮-空位（NV）色心的生物传感方面取得重要进展，首次基于量子弛豫技术实现了单分子水平的生物分子相互作用检测。相关研究成果于8月25日以“Quantum relaxometry for detecting biomolecular interactions with single NV centers”为题发表在《美国国家科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci USA 122, e2509102122 (2025)]。
生物分子之间的相互作用是生命活动的基础。在单分子水平研究这些相互作用，可以揭示传统系综水平检测所无法捕捉的动态机制与异质性，对生命科学具有重要意义。目前常用的单分子荧光技术易受光漂白和背景荧光干扰，而纳米孔技术则容易受到溶液中其他分子或离子的影响。相比之下，自旋信号具有稳定性高、生物背景干扰低等显著优势，为单分子检测提供了新路径。
自旋信号检测通常采用磁共振技术，然而传统磁共振依赖感应线圈作为传感器，无法实现单分子灵敏度。近年来金刚石NV色心成为新兴的量子传感器，具有优异的自旋检测灵敏度和生物相容性，已在单个蛋白质分子和核酸分子等检测方面取得突破并展现出潜力[Rev. Mod. Phys. 96, 025001 (2024)]。但进一步解析生物分子间的相互作用仍面临重大挑战，其中关键问题是如何在实现金刚石量子传感器表面高效率分子修饰的同时保持生物分子的活性，这一挑战源于金刚石惰性表面和空间位阻干扰。
图1. 金刚石NV色心量子传感器实现分子相互作用检测示意图。
针对该问题，研究团队设计构建了聚乙烯亚胺纳米凝胶界面，成功在金刚石表面实现了高密度（平均蛋白间距～10 nm）且低空间位阻的生物分子修饰。同时还提出一种“加权弛豫速率”分析方案，充分挖掘了以往被忽视的、对表面分子自旋信号更敏感的快速弛豫分量，检测灵敏度相较传统分析方式提升约4倍，为微弱生物分子相互作用检测提供了一种普适的分析工具。结合金属自旋标记方法（如Gd³⁺, Mn⁺标记），团队以链霉亲和素和Mn2+标记的生物素-泛素蛋白复合物为例，实现了从微米到纳米尺度的生物分子相互作用高灵敏量子弛豫检测技术。
图2.基于量子弛豫技术的分子相互作用检测。(A)实验原理：蛋白A修饰于金刚石表面，距离NV色心~10 nm，溶液中的蛋白分子B带有金属离子自旋标记。AB两种分子结合后，NV色心感应到B分子上自旋标记产生的磁噪声，量子弛豫加速。(B)NV色心量子弛豫测量序列。(C)蛋白AB结合前后NV色心的量子弛豫曲线。
该技术具有两方面的显著特点：单NV色心可实现优于10纳米的空间分辨率，具备单分子检测能力；金属自旋标记的光稳定性高（可连续观测15小时无明显衰减），远超荧光标记，支持长时间动态监测。未来，该技术可与纳米柱阵列、微流控等系统结合，发展成高通量、低样品消耗的分析平台，为疾病标志物超灵敏检测及药物筛选等提供新方式，推动量子生物传感技术迈向实际应用。
中国科学技术大学李敏博士后研究员为论文第一作者，张琪研究员、苏循成教授和石发展教授为共同通讯作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等资助。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2509102122
（物理学院、科研部）
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