南京大学南京大学陆红健团队实现全新的无金属参与的脱胺Giese反应

近日，南京大学化学化工学院陆红健教授团队首创性地将氮原子删除策略（N-atom deletion）引入经典aza-Michael反应体系中，实现了一种全新的无金属参与的脱胺Giese反应。

伯胺是最常见且最廉价的有机砌块之一，广泛存在于天然产物、药物和生物探针分子中，尤其在医药化学中具有不可替代的重要性。虽然胺基广泛用于亲核反应，如aza-Michael加成，但其作为“烷基源”构建(sp³)C−C(sp³)键却面临挑战（图1a）。在此基础上，该团队提出“脱胺Giese反应”新思路（图1b）：在aza-Michael反应体系中引入O-二苯基磷酰基羟胺（DPPH），利用其高效的氮删除能力，抑制传统C−N加成路径，从而引导反应走向C−C键构建。其价值体现在以下几个方面：（1）方法学上扭转传统氮杂Michael加成反应体系。无需购买任何新原材料即可获得替代产品，实现构建C−N键到构建C−C键的转化；（2）使用市售试剂O-二苯基膦基羟胺（DPPH）作为脱氮剂，仅需10分钟即可完成转化，具备优异的官能团兼容性与广泛的底物适应性；（3）该方法统一了Giese反应和氮杂Michael加成的反应前体池，为药物发现提供了高效的分子修饰工具。

Fig. 1 | Background and Our strategy to access direct deaminative Giese-type reaction. a, Introduction of the aza-Michael and Giese-type reactions. b, This work: DPPH-mediated N-atom deletion in aza-Michael reactions redirects classical C-N bond formation toward Giese-type C-C coupling.

更为突出的是，该反应展现出前所未有的底物普适性和官能团兼容性。作者系统评估了多种胺类底物，涵盖从1°、2°到3°烷基胺，以及具有桥环结构的刚性分子如bicyclo[1.1.1]pentane、2-azabicyclo[2.1.1]hexane和bicyclo[2.2.2]octane等。此外，多种药物片段、天然产物、甚至氨基酸和肽类分子均成功参与反应，体现其优异的适应性。

Table 2 | Substrate scope of deaminative Giese-type reaction.

与此同时，该策略也被应用于药物末端编辑中。如Fluvoxamine、Alogliptin、Linagliptin等上市药物通过该方法实现结构转化，保留核心结构同时拓展结构空间。团队还以Donepezil为例，从商品胺出发，三步完成药物合成，展示了该方法在快速构建药物候选分子方面的潜力。

Fig. 2 | Late-stage modification and synthesis of bioactive molecules. a, N-atom deletion of structurally diverse bioactive molecules. b, Synthesis of Fenproporex and its N-atom deleted product. c, Synthesis of Donepezil.

更进一步，研究团队将该脱胺方法与胺导向的C−H功能化策略整合，发展出包括1,1-双官能团化、1,3/1,4-烷基芳基化、氘代反应、三官能团化在内的系列多维分子编辑手段，形成一套基于氮的“无痕”导向官能团化平台，为复杂骨架构建与同位素标记提供解决方案。

Fig. 3 | Multiple functionalization using N-atom as a traceless directing group. a, Difunctionalization strategies shown include 1,1-dialkylation, 1,1-deturoalkylation, 1,3-alkylarylation, 1,4-alkylarylation, and the synthesis of D-Donepezil. b, Trifunctionalization reactions include 1,1,1-dideturoalkylation and 1,1,3-dialkylarylation. c, 1,4,4-Alkyldialkoxylation and 1,3,3-alkyldiarylation of protected amines. d, Structures of transient directing groups (TDGs), picolinamide (PA) and ligands (L).

作者通过自由基捕获实验（TEMPO、EPR）及自由基钟验证，清晰揭示了反应历程中关键的三氮鎓中间体、异二氮烯及烷基自由基的形成与反应路径，并提出了详细的自由基链式传递机制，为后续反应拓展和设计提供理论基础。

Fig. 4 | Mechanistic studies. a, Detection of key intermediate. b, Radical trapping reaction. c, EPR spectroscopy. d, Radical clock experiments. e, Proposed mechanism.

本研究成功开发了一种脱胺Giese-type反应的新方法。该方法具有温和的反应条件、快速的反应时间和广泛的底物适用性，在生物活性分子的后期功能化中表现出色，为药物化学和天然产物合成提供了新的工具。该研究成果以“Deaminative Giese-Type Reaction”在线发表于《Nature Chemistry》。

该工作通讯单位为南京大学配位化学全国重点实验室、化学化工学院。本文由化学化工学院2021级博士研究生马盼盼（第一作者）、2022级硕士生崔张凯（第二作者）和陆红健教授（通讯作者）共同完成。研究获得国家自然科学基金（22071100、22271148）和江苏省自然科学基金（BK20231400）的资助。