清华大学生命学院姚骏课题组揭示胰-脑轴功能异常参与双相样行为发生的机理

双相情感障碍（bipolar disorder, BD）、精神分裂症、抑郁症等神经精神疾病通常表现出较高的遗传率（40~85%）。但是，临床测序鉴定出的易感基因在动物模型上的研究绝大多数都以验证失败告终。为什么易感基因在动物模型上验证的成功率会如此之低？这一问题长期困扰着神经科学领域。

清华大学生命科学学院姚骏课题组在双相障碍机理的前期工作中，发现Syt7缺陷型小鼠能够表现出躁狂-抑郁交替出现的双相样表型，并阐明了Syt7缺陷通过诱发胰岛素分泌障碍从而导致小鼠在光相出现抑郁样行为的机制。因此，课题组推测部分易感基因或许可以通过外周器官（例如胰腺）导致精神疾病发生，但是由于过往研究主要集中在大脑层面，因而忽略了这类基因可以通过外周器官间接影响大脑导致发病的可能性。

8月11日，姚骏课题组在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）发表题为“胰腺-海马反馈机制调控抑郁相关行为的昼夜节律变化”（A pancreas-hippocampus feedback mechanism regulates circadian changes in depression-related behaviors）的研究论文。论文阐述了大脑海马脑区和胰腺之间存在胰-脑轴反馈回路，该回路使外周胰岛素分泌在大脑调控下保持在稳态水平，以维持胰岛素节律的动态平衡，双相情感障碍的易感基因RORβ通过扰动胰-脑轴使得小鼠的胰岛素和行为的生物节律发生紊乱，从而产生双相样行为缺陷。

研究团队构建了双相障碍患者的胰岛类器官和前脑类器官模型，在两种类器官中比较了数十个与疾病关联度较大的双相易感基因的表达，旨在筛选出有可能仅在胰岛中发挥致病作用的基因。研究团队发现，RORβ基因在前脑类器官中只有轻微表达变化，但在胰岛类器官中表达却异常上调，并且在双相患者血液样本中也出现异常高表达。同时，ELISA检测发现，在体外培养的胰岛β-cells中过表达RORβ可以使胰岛素分泌受到抑制。这些结果说明，RORβ过表达有可能通过在胰腺抑制胰岛素分泌参与双相障碍症状的发生。接下来，研究人员设计了基于CRISPR activation（CRISPRa）的RORβ条件性激活AAV系统，通过在Ins1CreERT品系小鼠进行AAV尾静脉注射，达到在小鼠胰岛β-cells中特异性过表达RORβ的目的。随后的ELISA检测发现，RORβ过表达使胰岛素分泌的昼夜节律完全颠倒。由于胰岛素对海马神经元活性起抑制作用，胰岛素分泌的生物节律的颠倒使得小鼠海马脑区也发生了神经元活性的昼夜颠倒，从而令小鼠表现出循环往复的双相样行为异常，即暗相出现躁狂样行为，光相出现抑郁样行为。

胰-脑轴在RORβ表达上调的扰动下发生紊乱并诱发小鼠双相样行为波动表型

由于RORβ过表达会抑制胰岛素分泌，研究人员因此推测在光相的胰岛素分泌不足和抑郁样行为是RORβ过表达的直接后果，暗相的胰岛素分泌过度和躁狂样行为是代偿作用产生。为了理解这个过程的发生，研究人员结合化学遗传学和在体电生理技术，阐明了大脑海马脑区和胰腺之间胰-脑轴的工作原理，以及RORβ在光相通过扰动胰-脑轴使得小鼠在暗相出现躁狂样行为的机理。具体发生过程如下：第一，RORβ在胰岛表达上调在光相阶段抑制胰岛素分泌；第二，胰岛素缺乏导致海马神经元活动上调；第三，光相中海马区过度活跃不仅引发了抑郁样行为，还产生了延迟且持久的反馈效应，促进了暗相胰岛素的释放；第四，暗相胰岛素分泌上调对海马神经元活动产生抑制，从而产生了次级的躁狂症状；第五，小鼠在暗相的海马区低活性减弱了光相胰岛素分泌的驱动力，因此暗相胰岛素分泌的高水平无法在光相维持，胰岛素水平开始回落；第六，当胰岛素分泌返回初始点后，胰岛RORβ过表达启动下一个循环，从而形成一个昼夜闭环。

研究建立在课题组前期Syt7工作基础上，在深入理解Syt7致病原理后进一步挖掘可能通过类似机制导致双相行为发生的易感基因，从而探寻到胰-脑轴、RORβ基因以及它们在小鼠双相样行为中的作用机理。

清华大学生命科学学院副教授姚骏为论文通讯作者，生命科学学院已出站博士后刘要南博士、美国索尔克研究所王秋文博士、生命科学学院2020级博士生佘心宇、首都医科大学附属天坛医院副主任医师李丽君为论文共同第一作者。天坛医院主任医师王春雪、北航医工交叉创新研究院副研究员史微、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员程新、广州医科大学附属脑科医院主任医师曹莉萍、中国科学院北京基因组研究所研究员米双利为研究提供了重要帮助。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41593-025-02040-y

供稿：生命学院

编辑：李华山

审核：郭玲