武汉大学宋恒课题组与刘文博课题组在酶促季碳手性中心构建领域取得新进展

文章导读

在合成化学中，季碳手性中心的构建一直是个“老大难”问题。武汉大学宋恒教授与刘文博教授团队联手，通过改造天然腈水解酶，成功实现了对丙二腈底物的“双向”立体选择性调控，让一种酶能精准合成两种构型的手性产物。更令人振奋的是，这一方法具备高效、普适、易放大的优势，产率和光学纯度均高达99%，并可衍生出多种非天然氨基酸衍生物。此项研究不仅攻克了合成难题，更为绿色高效制备复杂手性分子提供了全新路径，或将推动制药与材料领域的重要革新。

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（通讯员化苑）近日，国际权威杂志《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）刊发了武汉大学化学与分子科学学院宋恒课题组与刘文博课题组关于酶促季碳丙二腈去对称化的最新研究论文，题为“Enantiodivergent Access to Acyclic Quaternary Stereocenters by Nitrilase-Catalyzed Desymmetrizing Hydrolysis of Malononitriles”（通过腈水解酶催化的丙二腈去对称化水解反应实现无环季碳立体中心的对映发散性合成）。武汉大学化学与分子科学学院博士研究生谢永泽和杨东升为论文共同第一作者，宋恒教授和刘文博教授为论文通讯作者，武汉大学化学与分子科学学院为第一署名单位。论文其他合作者包括化学与分子科学学院博士毕业生柏立刚、硕士毕业生杨金伟、博士研究生顾博、硕士研究生刘梦婷与王琦月，以及博士后王望。

季碳手性中心的构建一直是合成化学领域的研究热点和难点。宋恒课题组和刘文博课题组合作，围绕来自集胞藻的腈水解酶SsNIT进行酶工程化改造，结合酶的结构分析与聚焦理性迭代定点突变策略，成功实现了腈水解酶立体选择性的双向工程化调控，获得了一对立体选择性优异且互补的腈水解酶突变体（M1和M3）。基于工程化的腈水解酶，成功实现季碳丙二腈底物的立体发散性去对称化水解，发展了一种高效、普适且易于放大的非环全碳季碳α-氰基羧酸的合成方法，产物覆盖R和S两种立体构型，ee值与产率均高达99%。产物可化学衍生化为一系列含有季碳手性中心的非天然氨基酸衍生物，如α-叔氨基酸、β-季-γ-氨基醇、α-季-β-氨基酸和α-季-β-内酰胺等。该工作为酶法构筑全碳季碳手性中心提供了新的解决方案，为季碳手性化合物的绿色高效合成提供了新的选择。

上述研究受到了国家重点研发计划（2022YFA1502902）、国家自然科学基金委项目（22222111、22371215、32370045）以及武汉大学大型仪器设备共享基金的资助，获得了武汉大学科研公共服务条件平台、化学与分子科学学院大型仪器共享平台的支持。武汉大学科研公共服务条件平台的张然博士在X射线晶体学分析方面提供了重要帮助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c09258

（编辑：肖珊）