我国学者与国外学者合作在解析抗结核分枝杆菌靶标研究方面取得新进展

图 Rv3806c参与结核分枝杆菌细胞壁生物合成

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32394010、32394011）等资助下，上海科技大学张璐研究员团队、南开大学饶子和教授团队和英国伯明翰大学Gurdyal Besra教授团队合作，在解析抗结核分枝杆菌药物新靶标研究领域取得新进展。研究成果以“结核分枝杆菌磷酸核糖转移酶介导细胞壁前体合成的结构分析（Structural analysis of phosphoribosyltransferase-mediated cell wall precursor synthesis in mycobacterium tuberculosis）”为题，于2024年3月15日在线发表于《自然•微生物学》（Nature Microbiology）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01643-8。

　　结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的全球重大传染病，解析抗结核靶标分子的功能和机制是抗结核药物研发的关键。Mtb细胞壁中的膜蛋白磷酸核糖转移酶Rv3806c是细胞壁阿拉伯糖基供体DPA（beta-arabinosyl monophosphodecaprenol）合成通路的关键酶。DPA参与的细胞壁合成通路也被证实是一线抗结核药物乙胺丁醇（ethambutol，EMB）的作用位点，通过抑制DPA途径阻断细胞壁阿拉伯糖的合成是开发抗结核新药的理想途径之一。Rv3806c突变已被证实与高浓度EMB耐药相关，但其机制仍未可知。因此，Rv3806c被认为是通过抑制DPA途径发挥抗结核作用的新靶标，其功能机制研究有望为解决日益严重的结核病耐药难题提供新思路。

　　张璐研究员团队通过解析Rv3806c与其受体和供体复合物的结构，揭示了Rv3806c在Mtb质膜上催化磷酸核糖转移从而参与细胞壁合成的分子机制（图）。该工作提示Rv3806突变位点主要为Rv3806跨膜螺旋体6/7/8（TM 6/7/8）上的氨基酸，其中TM 6突变簇最多，且Rv3806c的突变位点均位于远离Rv3806c活性位点的细胞周质面，表明EMB作用下的Rv3806c耐药突变可能采用变构调节机制以介导EMB的临床耐药。

　　此项研究为系统性地理解Mtb独特复杂的细胞壁组装分子机制和EMB耐药机理提供理论基础，并为研发抗结核病新型靶向药提供了理论依据。