文章导读
同是双相障碍，I型与II型症状有别，相关神经元机制却仍待厘清。清华大学姚骏团队结合患者血浆、患者来源的前脑类器官和小鼠模型发现，Serinc2在I型患者样本中呈升高趋势，在II型中呈降低趋势；调低或提高小鼠体内的Serinc2水平，会引起方向相反的突触活动与抑郁相关行为变化。研究还发现，上游因子Txn可抑制Serinc2表达，而Serinc2通过改变膜脂组成，影响GluN2B受体在突触后膜的分布。这条调控路径如何帮助理解不同亚型？
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双相情感障碍（bipolar disorder，BD）是一类具有高度遗传性的精神疾病，该疾病在临床上呈现明显的症状亚型差异：I型双相障碍（BDI）以急性躁狂为主要特征，而II型双相障碍（BDII）则以反复重性抑郁发作和轻躁狂为主要表现。尽管遗传因素在双相障碍发病中的重要作用已被大量家系、双生子和寄养研究证实，但与不同临床亚型相关的分子和细胞机制仍有待深入解析。
近年来，编码丝氨酸转运蛋白的Serinc2基因被多项研究提示与双相障碍易感性相关。Serinc2作为Serinc蛋白家族的成员，负责将L-丝氨酸掺入膜脂合成，进而调控细胞质膜脂质组成。然而，Serinc2如何在双相障碍神经元中发挥作用、影响不同亚型相关的神经元功能，此前并不清楚。
9月22日，清华大学生命科学学院姚骏团队在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表题为“硫氧还蛋白Txn-膜脂合成调控蛋白Serinc2-脂质信号轴调控小鼠的情绪相关行为”（A thioredoxin-Serinc2-lipid signaling axis modulates mood-related behaviors in mice）的研究论文。该研究联合患者血浆样本、双相障碍患者 iPSC 来源的前脑类器官及 Serinc2 敲除/过表达小鼠模型，揭示了Txn—Serinc2—膜脂通路与双相障碍亚型相关分子变化及小鼠情绪相关行为之间的联系，为理解双相障碍不同临床亚型相关的分子与神经生物学机制提供了新的视角。
研究团队此前发现，Serinc2影响脑内小胶质细胞清除突触的过程，与双相抑郁相关。新研究进一步把目光转向神经元：在患者血浆和由患者细胞培养形成的前脑类器官中，Serinc2在I型患者中呈升高趋势，在II型患者中则呈降低趋势。研究人员还发现，调低或提高小鼠体内的Serinc2水平，会引起方向相反的突触活动和抑郁相关行为变化。
Serinc2通过调控脂质的合成影响GluN2B在突触后膜的分布
在机制层面，作者发现Serinc2通过调控包括磷脂酰丝氨酸（PS）和鞘磷脂（SM）在内的膜脂组成，重塑突触后膜脂质环境,进而影响含GluN2B亚基NMDA受体（GluN2B-NMDAR）在突触后膜的分布——Serinc2缺乏使GluN2B-NMDAR向突触中心区域集中，而Serinc2过表达则使其向突触外周分布。因此，这种膜脂依赖的受体分布变化可能导致了不同的突触功能与情绪行为表型。
团队进一步鉴定了Serinc2的上游调控因素硫氧还蛋白（Txn）。实验表明，Txn 可结合Serinc2的调控区域并抑制其表达；在I型和II型患者样本中，两者呈现相反的表达变化。研究还观察到，Txn基因区域的染色质开放程度存在类型相关差异，提示这种上游调控可能参与Serinc2表达的分化。
该研究将基因调控、细胞膜脂质组成、突触功能与情绪相关行为联系起来，并从神经元角度拓展了团队此前关于Serinc2与小胶质细胞的研究，为理解双相障碍不同临床亚型相关的神经生物学机制提供了新的视角。
清华大学生命科学学院2023届博士毕业生付崇雷（现任职于山东第一医科大学）、2024届博士毕业生王颖菡、2023级博士研究生张亚旎为共同第一作者。清华大学姚骏副教授、山东第一医科大学付崇雷副教授、江苏师范大学杨亦鸣教授与北京回龙观医院杨可冰教授为共同通讯作者。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03901-z
供稿：生命学院
编辑：李华山
审核：王晓霞
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终于看到解释两种亚型不同机制的研究了
膜脂质环境影响受体分布这个机制很有启发
双相I型和II型原来在分子层面差异这么明显