武汉大学张帆团队发现稀缺氮丙啶天然产物的获取新策略

（通讯员药轩）近日，武汉大学药学院、泰康生命医学中心教授张帆团队在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上发表最新研究成果，论文题为“Unveiling Aziridine-Containing Natural Products by Genomic and Spectroscopic Approaches”。武汉大学为第一完成单位，药学院博士研究生王荣辉、刘志昊为共同第一作者，张帆为通讯作者。该研究创新性地建立了“基因组挖掘+核磁波谱特征的代谢组学”整合策略，成功发现了一类全新的含氮丙啶大环内酯天然产物。

氮丙啶因具有高张力的三元含氮杂环结构，在药物化学与合成化学领域极具价值，但在自然界中极为稀少，已知占比不足0.6%，近七年来鲜有新结构报道。针对其缺乏特征发色团、难以靶向发现的难题，研究团队创新性地利用氮丙啶特有的核磁共振特征信号，结合基因组挖掘技术，成功从放线菌中定位到具有潜在氮丙啶合成能力的基因簇，并分离鉴定了四个全新天然产物desertolides A–D。该类化合物首次在天然大环内酯骨架上引入罕见的末端2-甲基氮丙啶-2-羧酸酯结构单元，显著拓展了天然氮丙啶化合物的结构多样性。

进一步研究发现，该氮丙啶单元的生物合成涉及一种全新的酶学反应模式，而非此前推测的氧化环化机制。研究还鉴定了一个关键酶DesN，负责将氮丙啶单元转移至聚酮骨架，为理解孤立氮丙啶药效团的加载方式提供了关键证据。基于上述认识，团队开展大规模基因组挖掘，共发现59个具有潜在氮丙啶合成能力的生物合成基因簇，涵盖多种天然产物装配体系，表明该类策略在微生物中可能广泛存在但长期未被识别。本研究建立的“基因组挖掘+核磁波谱特征的代谢组学”整合策略，为稀缺含氮丙啶天然产物的系统发现提供了新范式，也为后续氮丙啶药效团的生物合成解析与工程化利用奠定了重要基础。

该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、武汉大学泰康生命医学中心及武汉大学启动经费等项目的支持，并得到武汉大学科研公共服务条件平台及药学院仪器平台的支持和帮助。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.8862620