文章导读
脂肪酸双键位置的微小差异是否足以改写蛋白质的修饰命运？武汉大学陈素明团队在《自然·通讯》发表新成果，首次证实这一细微结构变化直接决定了S-酰化修饰的特异性。研究利用酶中心化学蛋白质组学策略，绘制出异构体、zDHHC酶与底物的精细网络，发现Δ6异构体能特异性修饰ACOT8并显著提升细胞β-氧化水平。这一突破将脂质修饰认知从链长拓展至异构体层面，为解析代谢疾病机制提供了全新视角。当结构细节成为功能开关，我们能否据此设计更精准的靶向疗法？
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（通讯员高妍）近日，《自然·通讯》（Nature Communications）发表了武汉大学高等研究院教授陈素明团队在异构体水平精准质谱分析领域的最新研究成果。论文题目为“Enzyme-centric chemoproteomics reveals isomer-specific S-acylation modification networks”，从多个层面系统揭示了脂肪酸双键位置异构体决定蛋白质S-酰化特异性的分子机制。武汉大学高等研究院博士生吴朋飞为第一作者，陈素明为唯一通讯作者，武汉大学高等研究院为第一署名单位和唯一通讯作者单位。
蛋白质S-酰化是一种重要的翻译后修饰，由zDHHC家族酶介导，调控蛋白质的亚细胞定位、分泌及稳定性。尽管目前对脂肪酸修饰蛋白已有较多研究，但脂肪酸的精细结构与其S-酰化修饰特异性之间的复杂关系仍未得到解析。例如，脂肪酸中C=C双键位置的细微差异是否会影响zDHHC酶的底物偏好性及催化效率，进而导致修饰蛋白生物功能的差异，目前尚不明确。阐明脂肪酸的结构异构与蛋白质S-酰化特异性之间的关系，将有助于揭示蛋白质脂质修饰网络的精细调控机制，填补该领域长期以来的科学空白。
该团队开发了一种以酶为中心的化学蛋白质组学策略，利用设计合成的脂肪酸双键位置异构体探针，结合zDHHC酶过表达体系与基于高分辨质谱的定量分析技术，证实了蛋白质的脂质修饰对脂肪酸C=C双键位置异构具有显著的选择特异性。研究系统绘制了脂肪酸异构体、zDHHC酶与S-酰化蛋白之间的相互作用网络，阐明了不同zDHHC酶在自酰化中间体形成过程中对脂肪酸异构体的偏好及其空间结合特征。此外，研究还发现，不同的脂肪酸异构体不仅塑造出结构各异的S-酰化网络，还导致不同的生物学功能。其中，Δ6脂肪酸异构体能够特异性修饰脂肪酸β-氧化通路的关键酶ACOT8，进而促进DBP表达及H₂O₂生成，从而显著提升细胞过氧脂质体的β-氧化水平，揭示了脂肪酸双键位置异构通过S-酰化调控脂质代谢的新机制。该工作首次从分子层面解析了决定不饱和脂肪酸修饰特异性的核心结构基础，为深入理解蛋白质脂质修饰的精细调控机制提供了关键证据。这一发现突破了传统脂质修饰研究主要关注脂肪酸链长和饱和度的认知框架，首次将脂肪酸异构体层面的结构信息与特定生物学功能建立直接联系，为理解脂质代谢异常相关疾病的发生机制以及开发精准靶向脂质修饰的新策略提供了新的见解。
该研究得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资金支持。湖北大学教授李珊珊为该研究提供了重要帮助。
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没想到双键位置差一点影响这么大