文章导读
MASLD可由肝脂肪变性进展至炎症、纤维化等阶段，糖酵解异常激活被视为关键代谢变化，但调控机制仍待厘清。南京大学医学院方雷团队发现，病变肝脏中FBP1显著下调；它不仅是糖异生酶，还能结合PKM2、ENO1、LDHA等糖酵解蛋白，促成酶复合体空间区室化组装，抑制PKM2活性并降低糖酵解通量，从而减少肝细胞脂滴蓄积。这个“空间组织者”功能如何拓展代谢酶认知，并为MASLD/MASH干预带来哪些新靶点线索？
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，旧称 NAFLD）是全球高发慢性肝病，可从单纯肝脂肪变性逐步发展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化乃至肝癌，目前尚无有效的临床治疗药物。肝细胞糖酵解异常激活是 MASLD 进展的核心代谢重编程事件，靶向该通路是疾病干预的重要研究方向。
果糖‑1,6‑二磷酸酶 1（FBP1）是糖异生通路的核心限速酶，以往研究多聚焦其催化活性，即参与机体葡萄糖的生物合成。糖酵解限速酶丙酮酸激酶 M2（PKM2）在脂肪肝病理状态下异常激活，会加剧肝细胞脂质沉积与肝脏炎症，是 MASLD 的重要候选靶点。然而，FBP1 是否参与调控肝细胞糖酵解，及其在 MASLD 进展过程中发挥何种作用，此前尚不明确。
医学院方雷教授团队结合临床肝组织样本、MASH小鼠模型与肝细胞体外实验，利用邻近标记和蛋白质组学技术发现：MASLD病变肝脏中 FBP1表达显著下调；FBP1直接结合PKM2、ENO1、LDHA等糖酵解蛋白，介导糖酵解酶复合体发生空间区室化组装，进而抑制PKM2活性、降低肝细胞糖酵解通量，减少脂滴蓄积。
这项研究跳出了代谢酶催化功能的传统框架，证实FBP1可作为“空间组织者”，重塑糖酵解复合体空间分布，构建糖异生与糖酵解全新的空间对话模式。该研究拓展了对代谢酶功能的理解，为解析MASLD 代谢紊乱的发病机制提供新的研究视角，FBP1‑PKM2调控轴也有望为 MASLD/MASH 创新药物研发提供潜在靶点与理论支撑。
2026年9月27日，该研究以题为“FBP1-Mediated Compartmentalization of Glycolytic Enzyme Complexes Suppresses PKM2 Function to Ameliorate MASLD Progression”在《Advanced Science》发表。南京大学医学院博士研究生王步淞、汤易平为论文共同第一作者，南京大学医学院方雷教授、章竞子副研究员、生命科学学院孔令东教授以及南京医科大学李朝军教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目、江苏省自然科学基金及江苏省科技重大专项的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77875
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