中山大学中山大学附属第一医院刘建波团队合成首例含氢键供体的硫 (VI) 氟化物

（通讯员 康峻鸣）近日，中山大学附属第一医院刘建波副研究员团队联合张祥松教授团队首次设计并高效合成出一类兼具共价反应性与氢键供体能力的多功能硫(VI) 氟交换（SuFEx）砌块——N-二氟甲基氨磺酰氟（N-CF2H氨磺酰氟）。该分子在药物共价修饰、多肽衍生和PET示踪剂开发中展现出独特优势。相关研究成果发表于国际化学领域权威期刊Angewandte Chemie International Edition。

氢键是直接影响药物作用效能和靶点选择性的基本分子间作用力。然而，现有的硫(VI)氟类SuFEx砌块多为亲电性结构，缺乏能够参与分子识别和靶点结合的氢键供体功能，限制了其在精准药物研发领域的进一步应用。

针对这一瓶颈，研究团队创新性地将二氟甲基引入氨磺酰氟骨架，设计出N-CF2H氨磺酰氟，这是目前学术文献中首次报道的含氢键供体的SuFEx砌块。团队采用“氟磺酰化-二氟卡宾插入”两步串联策略，以碳酸铯和溴代二氟乙酸乙酯为关键试剂，仅通过萃取等简单操作即可从芳香胺、杂环胺及烷基胺等底物中高效构建目标分子。

研究表明，N-CF2H氨磺酰氟具有良好的化学稳定性，在pH 0~9的水溶液环境中放置72小时，结构保留率仍达95%以上，显著优于易发生水解的N-H型氨磺酰氟。在反应选择性方面，该分子表现出精准的基团识别能力，在碱性加热条件下可特异性与酚羟基发生SuFEx反应生成磺酰胺酯，对胺、醇、硫醇等常见官能团则保持反应惰性。

基于这一特性，团队已成功将该分子应用于多肽、西格列汀衍生物及多种生物活性胺的位点选择性修饰，并证实反应全过程中分子手性可完整保留，不会破坏药物与生物分子的原有活性。

此外，团队还成功实现了N-CF2H氨磺酰氟的F-18放射性标记，为其作为新型18F-PET示踪剂的开发奠定了坚实基础。这款同时兼具共价交联与氢键锚定功能的分子砌块，有望成为靶向酪氨酸的特异性“弹头”，为精准靶向放射性配体疗法开辟新的化学空间。

该研究首次开发出具有共价弹头与氢键供体双重功能的新型N-CF2H氨磺酰氟SuFEx砌块，可实现药物偶联及F-18标记，为靶向酪氨酸的精准药物设计提供了新工具。

中山大学附属第一医院核医学科刘建波副研究员、张祥松教授为共同通讯作者，博士生龙亚丽、何幸瑾，硕士生钟汶成为共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.7689781