中国科大揭示静水压作用下上皮细胞鼓包生长、崩塌与振荡的物理机制

近日，中国科学技术大学工程科学学院近代力学系姜洪源教授团队在上皮组织形态调控领域取得重要进展。研究团队以MDCK上皮鼓包为模型，结合理论建模、活细胞成像和药理实验，揭示了主动离子输运形成的静水压与细胞黏附断裂之间的竞争如何驱动上皮鼓包的生长、崩塌和周期性振荡。相关成果以“Shape instabilities of active epithelial domes under hydraulic stress: Growth, collapse, and oscillation”为题，7月28日发表于《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）。

充满液体的上皮腔室结构广泛存在于发育过程中，包括组织液腔、胚胎中的液腔以及上皮单层从基底局部脱黏形成的鼓包结构。然而，静水压力与黏附断裂如何协同调控这些结构的动态形貌演化，目前仍缺乏清晰认识。本研究以MDCK上皮鼓包为研究对象，发现上皮鼓包有多种不同动力学行为，包括：稳定生长、生长-崩塌和周期性振荡能够在实验中观察到（图1）。

图1 实验中观察到的三种不同的MDCK上皮鼓包动力学特性

为了理解不同鼓包动力学行为背后的物理机制，研究者们综合考虑主动离子输运、组织的应变硬化力学特性以及细胞–细胞黏附的断裂–愈合动力学等机制（图2），建立了最小理论模型。

图2 上皮鼓包的三维实验拍摄图与模型示意图

研究结果表明，上皮鼓包的动力学状态主要由三个无量纲参数共同控制：主动离子输运与被动离子输运的强度比、细胞–基底黏附强度、以及细胞–细胞间黏附断裂阈值（图3）。三者分别表征静水压驱动力、组织剥离阻力和抵抗细胞间连接断裂的能力。模型预测了崩塌、稳定生长、生长–崩塌、周期性振荡和持续生长五种典型动力学状态。当主动离子输运较弱时，静水压驱动力不足以克服细胞–基底黏附和组织弹性阻力，鼓包最终崩塌；主动离子输运增强后，静水压驱动力与黏附阻力达到平衡，鼓包趋于稳定；若进一步增强主动离子输运且细胞间连接保持完整，则持续积累的压力会推动鼓包持续生长。当细胞–细胞黏附强度有限时，张力超过黏附断裂阈值将触发鼓包内液体泄漏，释放压力，随后连接愈合，鼓包重新生长，从而形成“生长—破裂—泄露—愈合”的周期性振荡。较强的细胞–基底黏附会使鼓包破裂前积累更高压力，导致更剧烈的泄漏和不可恢复的崩塌，因此振荡与生长–崩塌均源于静水压积累与黏附断裂之间的竞争。

图3 主动离子泵诱导的静水压力与粘附断裂之间的竞争控制了鼓包相变

理论模型还定量预测了各物理参数对振荡周期和振幅的影响（图4）。增强主动离子输运可加快渗透压和静水压力的积累，从而缩短达到细胞间连接断裂阈值所需的时间，导致振荡周期下降；增强细胞–基底黏附同样会促进鼓包破裂前的压力积累，因此也会缩短振荡周期。相反，增强细胞–细胞间黏附会提高细胞间连接断裂阈值，延迟泄漏发生，使振荡周期延长。与振荡周期不同，振荡幅度主要由细胞–细胞间黏附强度决定，而对主动离子输运和细胞–基底黏附的变化相对不敏感。研究团队通过在MDCK上皮鼓包中分别实验调控上述三类性质，发现实验测得的振荡周期和幅度的变化趋势与理论模型预测一致。

图4 离子输运和粘附在鼓包振荡动力学中的作用

该研究从理论上建立了上皮鼓包形貌演化的统一力学框架，将稳定生长、崩塌、生长–崩塌和周期性振荡等不同现象归结为主动液压驱动、组织剥离和细胞连接断裂–愈合之间的耦合。研究揭示了“水力压裂”在上皮组织形貌调控中的关键作用，为理解胚胎发育、囊肿和类器官生长等液腔组织的形成、稳定与失稳提供了新的理论基础。

论文作者中，中国科学技术大学工程科学学院近代力学系博士生吴定南、博士生郭晓松为共同第一作者，姜洪源教授、杨月华副教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和中国科学技术大学双一流学科建设研究基金等项目的支持。

论文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529071123

（工程科学学院、科研部）