清华大学生命学院钟毅团队合作揭示记忆重激活调节睡眠的神经机制

 越来越多的证据表明，记忆的功能除了将过去保存下来，更像是一套面向未来的生存系统：它帮助大脑从过往经历中提取线索，并据此调整行为和生理状态。换言之，记忆不只是认知系统的一部分，也可能是大脑根据过往经验调节生理状态的重要入口。那么，当记忆在睡眠中被重新激活时，是否表明大脑根据白天的经历“量身定制”我们的睡眠？

6月4日，清华大学生命学院、清华-IDG/麦戈文脑科学联合研究院钟毅教授团队和北京智源人工智能研究院雷博研究员团队合作在《科学》（Science）上在线发表题为“记忆重激活介导经历依赖的适应性睡眠调节”（Memory Reactivation Underlies Experience-Dependent Adaptive Regulation of Sleep）的研究论文。研究首次证实，记忆重激活不是单纯记忆巩固的副产物，它是基于经历驱动睡眠结构改变的主动调节器：负向记忆的重激活会促使非快速眼动（NREM）睡眠向觉醒状态转换，导致睡眠碎片化，而正向记忆重激活则能增强NREM睡眠的连续性与抗干扰能力。

研究人员在监测小鼠在恐惧经历后的睡眠结构变化后发现，负向经历之后NREM睡眠向觉醒的转换概率及转换次数大幅增加，NREM睡眠的平均片段长度变短。类似地，在睡眠期间通过声音线索定向诱导相关记忆重激活时，觉醒同样随之发生。而一旦特异性阻断记忆形成或重激活，上述睡眠变化便全部消失。这表明睡眠结构的变化依赖于记忆过程。为了更精准地识别这种与记忆重激活相关的睡眠特征，研究团队开发了一种基于人工智能的脑电编解码模型，模型可以根据脑电成功区分出“记忆重激活睡眠”与“非记忆重激活睡眠”。这说明记忆重激活在生理层面引发了睡眠状态的改变。

为了深入探究睡眠期间自发记忆重激活对睡眠的作用，研究团队结合双光子在体成像技术与脑电/肌电（EEG/EMG）记录，在单细胞分辨率下追踪了小鼠基底外侧杏仁核（BLA）中的记忆细胞在学习前后的变化。研究发现，在负向记忆学习后，编码这段记忆的细胞在NREM睡眠中自发重激活，并且其活动与觉醒事件的发生高度相关。使用这些细胞活动训练的基于人工智能的钙信号编解码模型能够根据小鼠学习后睡眠中记忆细胞的钙活动成功预测觉醒的发生。这种记忆细胞活动对睡眠状态变化的预测性强烈暗示了记忆印迹重激活与睡眠调节可能存在因果关系。

图1.双光子在体成像结合EEG/EMG记录揭示记忆响应细胞活动对觉醒的预测性

研究团队进一步通过对BLA中特异性标记的负向记忆印迹细胞进行双向操纵来证明这种因果关系。化学抑制这些细胞可以阻断外界记忆线索引发的觉醒；而光激活这些细胞则足以直接诱发NREM睡眠向觉醒的转换。这说明BLA记忆印迹细胞的重激活是驱动记忆依赖的睡眠调节的神经基础。

海马体与BLA在情绪记忆编码、固化中扮演关键角色，并且研究表明两个脑区在睡眠中存在协同的记忆重激活，研究团队进一步探讨了海马体-杏仁核记忆系统在记忆调节睡眠中的作用。首先，实验表明背侧海马齿状回（dDG）记忆印迹细胞重激活在经历依赖的睡眠调节中与BLA一样是充分必要的。研究团队开展双脑区联合操纵实验时发现，在光激活dDG记忆印迹细胞的同时，化学抑制下游BLA记忆印迹细胞，结果发现海马体驱动的睡眠相位转换被阻断。相反，当抑制dDG记忆印迹细胞时，BLA记忆印迹细胞的自发重激活不再与觉醒具有相关性。这一系列操纵实验最终确立了海马体-杏仁核这一经典情绪记忆轴线在经历依赖的睡眠调节中的上下游层级关系，海马体协调BLA记忆印迹细胞的重激活，将记忆活动转化为睡眠调控信号。

与负向记忆引发觉醒相反，正向记忆重激活展现出了全然不同的促进睡眠、稳定睡眠的功能。实验表明，激活正向记忆印迹细胞促进了NREM睡眠的维持，表现为觉醒次数显著减少，且NREM睡眠的平均持续时间被延长。并且，在引入随机声音刺激干扰睡眠的情况下，光激活正向记忆印迹细胞使小鼠对噪声干扰产生了强大的抵抗力，显著削弱了噪声诱发的觉醒，展现出明显的睡眠保护效应。

图2.正向记忆重激活对睡眠的促进作用及其背后迥异的投射模式

研究团队对记忆印迹细胞与睡眠觉醒调控脑区的结构与功能连接进行了探索。结果表明，正向记忆印迹细胞优先向促进NREM睡眠的脑区投射，而负向记忆印迹细胞则更强地连接促进觉醒的脑区。这表明，不同情绪效价的记忆重激活很有可能通过差异化地招募下游睡眠调节环路来灵活塑造相应的睡眠结构。

最后，研究团队将该发现拓展至慢性压力导致的病理性睡眠障碍机制解析中。在慢性束缚应激（CIS）引发的抑郁样小鼠模型中，小鼠表现出典型的睡眠碎片化问题。体钙活动记录显示，CIS小鼠在NREM睡眠期间，束缚记忆的印迹细胞自发重激活与频繁的觉醒高度相关。在睡眠期间对这些CIS负向记忆印迹进行靶向的化学抑制，可以成功缓解慢性压力小鼠的睡眠碎片化，全脑睡眠环路的异常功能活性也得到了纠正。该结果表明，睡眠中负向记忆的重激活是慢性压力导致睡眠障碍的关键机制。

图3.抑制压力记忆痕迹细胞恢复抑郁样模型中的睡眠碎片化问题

研究首次证实睡眠中的记忆重激活可以主动调控睡眠状态，打破了学术界长久以来“睡眠单向促进记忆巩固”的传统观念。这一发现体现了记忆的重要功能：记住，并非仅仅为了日后回忆相关信息，而是密切在日常活动中实现根据经历变化灵活调控动物的各种生理状态。记忆以在睡眠中重现的方式，让经历了危险的动物选择保持警醒的睡眠策略来尽可能逃避危险，而让处于安全、资源富足环境的动物可以安享睡眠，积蓄足够的能量用于获取资源。这一发现也为理解抑郁症等精神疾病共病的睡眠障碍提供了全新视角和干预睡眠障碍的新方向。

图4.记忆重激活介导的适应性睡眠调控模型

清华大学生命学院2019级博士生于梦菡、2025级博士生王骏杰、2021级博士生翟紫含、2023级博士生黄若奕为论文共同第一作者。雷博与钟毅为论文共同通讯作者。

研究得到国家自然科学基金、科技创新2030“脑计划”重大项目、清华-北大生命科学联合中心的资助。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed8630

供稿：生命学院

编辑：李华山

审核：郭玲