北京大学北京大学第三医院陈亚红团队揭示HGF mRNA促进肺气肿修复新策略

近日，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科陈亚红教授团队联合北京大学基础医学院王凯研究员团队在呼吸领域权威期刊《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal）在线发表题为《肺靶向HGF mRNA促进肺气肿肺泡结构修复》（“Lung-Targeted HGF mRNA Restores Alveolar Structure in Experimental Emphysema”）的研究论文。该研究围绕肺气肿“肺泡破坏后难以修复”这一问题，探索了利用HGF mRNA脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）促进肺泡再生修复的新策略。

论文截图

肺气肿是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）的重要类型，主要表现为肺泡壁破坏、肺泡腔异常扩大和肺弹性回缩力下降。随着肺泡结构受损，患者气体交换能力下降，可出现气短、活动耐量下降等表现。现有治疗主要用于缓解症状、减少急性加重和延缓疾病进展，而对已经形成的肺泡结构破坏，目前仍缺乏能够促进修复的有效药物。

研究团队发现，肺气肿进展过程中，肺组织内一种重要修复因子——肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）会发生动态变化：在吸烟和较轻疾病阶段，HGF表达代偿性升高；而随着慢阻肺病及肺气肿进展，HGF表达明显下降。上述结果提示，肺气肿进展过程中可能存在内源性修复信号不足。

基于这一发现，研究团队进一步构建了HGF mRNA LNPs肺靶向递送系统。mRNA可以在细胞内指导目标蛋白短暂表达，LNPs则作为递送载体，将HGF mRNA递送至肺部。研究显示，HGF mRNA LNPs气道内给药后，mRNA表达主要局限于肺组织，外周器官未见明显脱靶信号；优化雾化递送方式后，可获得更广泛的肺内分布，并延长肺内HGF蛋白表达时间。

在弹性蛋白酶诱导和长期烟草烟雾暴露诱导的两种肺气肿小鼠模型中，HGF mRNA LNPs治疗后，小鼠肺功能得到改善，肺泡结构破坏减轻，炎症反应和细胞凋亡下降。与重组HGF蛋白相比，HGF mRNA LNPs在改善肺功能和肺泡结构方面显示出更明显效果。单细胞测序和人源类器官实验结果显示，HGF mRNA LNPs可促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖，并推动其向Ⅰ型肺泡上皮细胞分化，参与肺泡上皮修复。HGF mRNA LNPs可增强血管网络形成，并促进内皮-平滑肌结构重建。机制研究进一步表明，HGF可通过AKT-GSK3β-β-catenin/WNT再生信号通路促进肺泡上皮再生。

研究模式图

围绕本研究，团队已获得两项国家发明专利授权：“一种编码人HGF的核酸及其应用”和“一种HGF mRNA LNP在制备用于治疗肺气肿的药物中的应用”。上述专利覆盖了从HGF分子设计、mRNA递送体系构建到肺气肿治疗应用的关键环节。

综上，该研究揭示了肺气肿进展过程中HGF/c-Met修复信号的动态变化，并验证了肺靶向递送HGF mRNA改善肺泡结构和肺功能的作用，为肺气肿再生修复治疗提供了新的实验依据。

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科陈典博士为本文第一作者，陈亚红、王凯为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重大项目课题支持。