文章导读
你以为生物进化只是“优胜劣汰”？清华团队这项发表在《神经元》的研究，直接颠覆了我们对机械力受体Piezo的认知。果蝇Piezo竟然拥有罕见的“双重选择性”，既能通透钙离子又能大量通透氯离子，这与哺乳动物截然不同。更惊人的是，决定这一差异的核心并非整体结构，而是一个被长期忽略的“侧向门塞”。这个微小结构如何从“精细筛选”进化为“高效导通”？答案藏在那个看似扁平的跨膜孔道里。
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机械门控离子通道在生命体感知外界机械刺激的过程中发挥着至关重要的作用。其中，Piezo蛋白作为一类保守存在于多种生物中的机械门控离子通道，在哺乳动物中参与调控触觉、本体感觉、心血管发育与功能、骨形成与重塑、免疫调控以及大脑结构与认知功能等多种生理过程。尽管Piezo家族在进化过程中具有高度保守性，但不同物种之间Piezo通道在结构与功能上的差异，尤其是离子选择性方面的适应性变化，长期以来仍未被充分理解。
近期，清华大学药学院肖百龙教授团队与生命学院李雪明副教授团队合作揭示了果蝇Piezo通道在离子选择性方面的独特特性，进而结合三维冷冻电镜结构解析与电生理功能实验，阐明了Piezo通道的离子选择性的物种适应性机制，推动了对Piezo家族的物种进化机制的理解。
研究人员首先比较了哺乳动物小鼠Piezo1与果蝇Piezo（dPiezo）的离子通透特性。结果显示，小鼠Piezo1主要通透多种阳离子，如钠、钾和钙离子，而对氯离子的通透性极低（图A）。出乎意料的是，果蝇dPiezo不仅对二价阳离子（如Ca2+、Mg2+）具有显著更高的选择性，同时对氯离子（Cl–）也表现出异常强的通透能力，其氯离子通透性甚至远高于常见的单价阳离子（图A）。这种同时偏好阴离子和二价阳离子的“双重选择性”，在已知离子通道中极为罕见，提示dPiezo可能具备独特的功能定位。
为了揭示这一现象的分子机制，研究人员进一步解析了dPiezo的冷冻电镜结构。结果显示，尽管dPiezo与小鼠Piezo1关闭态在整体结构上仍保持典型的三聚体“螺旋桨状”构型，但其局部构象呈现出明显差异，例如整体更加“扁平化”，且跨膜孔道呈现扩张状态，可能代表了一种独特的失活构象（图B）。
通过一系列嵌合突变和电生理功能实验，研究人员发现，“侧向门塞”（lateral-plug）结构域的“plug-linker”是决定dPiezo离子选择性的核心元件（图A）。侧向门塞位于Piezo通道胞内侧出口处，可控制胞内侧侧向离子通路的开放。当该区域被替换或删除时，dPiezo对Ca2+和Cl–的选择性显著下降，降至小鼠Piezo1的水平（图C）。
进一步机制研究显示，dPiezo中的侧向门塞不仅参与离子选择，还通过限制离子通道的开放程度来调控单通道电导。与小鼠Piezo1相比，dPiezo的单通道电导显著更低，而将dPiezo的侧向门塞替换为小鼠Piezo1的相应区域会显著提高其电导（图C）。此外，进一步的结构与功能分析还揭示，在dPiezo中，多个关键氨基酸残基（如H1391、R1396等）通过静电相互作用稳定了侧向门塞与周围结构的空间构象，从而在dPiezo中形成一个对Ca2+和Cl–具有选择性的“筛选通道”，当这些相互作用被破坏时，dPiezo不仅离子选择性显著下降，通道的电导也明显增加（图D）。
小鼠Piezo1和果蝇Piezo的结构保守性与离子选择性差异及其分子机制
值得一提的是，研究还揭示了dPiezo离子选择性的动态调控机制。实验表明，通道对Ca2+和Cl–的选择性受环境pH显著影响，在酸性条件下选择性明显增强，而这一调控依赖于关键残基H1391的质子化状态。这一发现提示，dPiezo不仅在结构上具备独特性，还能够根据生理环境变化灵活调节其功能。
从进化角度来看，研究提出，Piezo通道在从无脊椎动物到脊椎动物的演化过程中，其侧向门塞结构经历了功能转变：在果蝇中主要作为离子选择过滤器，而在哺乳动物中则更多参与通道的机械门控调节。这种从“选择性”向“高效导通”的转变，可能反映了不同生物对机械感知效率与精度的不同需求。
总体而言，该研究不仅首次揭示了Piezo离子通道中罕见的双离子选择性机制，还明确了侧向门塞结构在调控离子通透中的核心作用，为理解Piezo离子通道的结构功能关系及其进化规律提供了全新视角，也为相关疾病机制研究和潜在药物靶点开发奠定了重要基础。
研究成果以“机械门控离子通道Piezo的结构保守性与离子选择性的适应性”（Structural conservation and ion selectivity adaptation of the mechanically activated Piezo channel）为题，于3月30日发表于《神经元》（Neuron）。
清华大学药学院教授肖百龙和生命学院副教授李雪明为论文共同通讯作者，肖百龙课题组已毕业博士生原静怡、王莉博士和李雪明课题组已毕业博士生刘斯嘉为论文共同第一作者。
研究得到国家科技部2030科技创新—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金委重点项目/创新研究群体项目、新基石研究员项目、北京市卓越学者项目、中国教育部基础与交叉学科突破计划和深圳市医学研究专项的经费支持，同时得到清华-北大生命科学联合中心、北京市生物结构前沿研究中心、膜生物学全国重点实验室和清华-IDG/麦戈文脑科学研究院的支持。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627326001364?sessionid=
供稿：药学院
编辑：李华山
审核：郭玲
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