北京大学北京大学第三医院梁晓龙团队构建一氧化氮工程菌提升肿瘤免疫疗效

2026年3月18日，北京大学第三医院超声医学科梁晓龙团队在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）在线发表题为《工程化益生菌持续释放一氧化氮，重塑肿瘤微环境并增强免疫治疗效果》（“Sustained nitric oxide production by engineered E. coli remodels the tumor microenvironment and potentiates immunotherapy”）的研究论文。团队通过构建一种可在肿瘤内持续释放一氧化氮的工程化益生菌，攻克了传统一氧化氮递送策略中“难以精准到达、难以持续发挥作用”的关键难题，实现了对肿瘤血管异常和免疫抑制微环境的同步重塑，为提升实体瘤免疫治疗效果开辟了新路径。

论文截图

恶性肿瘤快速生长、复发和转移是临床治疗的核心难题。以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点阻断疗法虽已取得显著进展，但整体响应率偏低，难以实现广泛临床应用，成为制约其治疗效果的核心临床问题。上述临床问题的本质源于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性，同时伴随血管异常、T细胞耗竭的难题。

异常扭曲的肿瘤血管像一张“失灵的运输网”，不仅让肿瘤长期处于缺氧状态，也阻碍了免疫细胞和治疗药物进入；与此同时，肿瘤又像一个不断释放抑制信号的“防御堡垒”，让负责杀伤的T细胞逐渐陷入耗竭。因此，如何修复这张“失灵的运输网”，推动肿瘤血管由异常紊乱走向正常有序，成为提升免疫治疗效果的重要突破口。

异常的肿瘤血管限制免疫治疗疗效

一氧化氮（NO）作为一种关键的气体信号分子，具有重塑肿瘤免疫抑制微环境、促进血管正常化并增敏免疫治疗的潜力。然而，其应用受限于如何在肿瘤部位实现“定点、定时、定量”的精准递送。针对此瓶颈，基于工程菌和超声响应载体的NO精准递送策略具有安全、无创、操作简便等显著优势，为提升免疫治疗应答率，攻克肿瘤复发、转移提供了新的思路和技术路径。

近年来，梁晓龙团队在肿瘤微环境调控与治疗增敏领域已持续开展系列研究。团队前期围绕肿瘤缺氧改善、NO气体信号分子调控、工程菌递送及免疫联合治疗等方向，先后开发的超声触发压电催化NO生成策略（ACS Nano, 2023, 17, 3557—3573，ACS Nano, 2025, 19, 32654—32673）、NO增强型纳米免疫治疗体系（ACS Nano, 2025, 19, 6371—6387）等研究为本次工作奠定了基础。

基于上述研究积累，团队进一步聚焦如何让NO不再停留于“短时释放”的传统模式，而是实现在肿瘤局部持续、稳定和有效生成。围绕这一思路，团队以肿瘤定植益生菌作为底盘，通过重构精氨酸代谢与NO合成通路，建立起可在肿瘤内部持续产生NO的工程菌体系。正是在这一连续推进的研究脉络中，团队最终实现了利用工程化益生菌同步重塑肿瘤血管和免疫微环境，并增强免疫治疗效果的重要突破。

在本项研究中，团队以益生菌E. coli Nissle 1917为基础，通过删除精氨酸代谢抑制因子并引入一氧化氮合成模块，构建了可在肿瘤内持续释放NO的工程化细菌ECN-NO。研究发现，ECN-NO不仅能够在肿瘤局部稳定定植并持续产生NO，还可显著改善肿瘤血管灌注与氧合状态，延长血管正常化窗口，促进免疫细胞浸润和树突状细胞募集，减轻CD8⁺T细胞耗竭。进一步在多种实体瘤模型中证实，ECN-NO可显著增强αPD-L1免疫治疗效果，并诱导持久的抗肿瘤免疫记忆，展现出良好的治疗潜力。

（a）采用Griess法检测不同细菌在1×10⁶CFU/ml LB培养基中的NO产生能力；（b）室温下LB培养基中不同细菌的生长曲线；（c）PBS、ECN-CON或ECN-NO处理后MC38肿瘤血管的超分辨显微成像；（d）光声成像评估肿瘤血氧水平，其中绿色代表缺氧区域，紫色代表富氧区域；（e—f）B16（e）和Hepa1-6（f）荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线及生存分析

研究表明，工程化益生菌不仅可以作为肿瘤靶向递送载体，还能够进一步转化为持续调控肿瘤微环境的“活体治疗系统”。通过将合成生物学与肿瘤免疫治疗相结合，团队为气体信号分子的精准、持久利用提供了新的实现路径，也为实体瘤联合免疫治疗策略的设计拓展了新的空间。

北京大学第三医院2022级博士研究生许书语、2023级博士研究生张天鲛为论文共同第一作者，梁晓龙和团队成员马晓途副研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金及北京大学第三医院相关项目支持。