湖南大学化工院冯见君教授团队在含苯药物成药性优化研究中取得新进展

苯环因其合成便利性成为小分子药物中最常见的芳香环结构，约占市售小分子药物的45%，其中1,2,4-三取代苯的使用频率（18%）显著高于邻位（12%）和间位（4%）取代苯。然而，苯环在理化性质、代谢稳定性及安全性方面的固有局限，导致药物设计中过度依赖苯环砌块，显著降低了候选药物的可成药性。利用笼状烷烃等排置换苯环是提升成药性的重要策略，然而针对1,2,4-三取代苯的饱和等排体设计合成及确证研究长期进展缓慢，其核心瓶颈在于需同时攻克三个出口矢量精准复现、手性中心与季碳的高效高选择性构筑以及可成药性提升三大难题。

近日，湖南大学化学化工学院冯见君教授团队报道了一项研究成果。在前期工作的基础上，团队成员创新性地开发了路易斯酸催化双环丁烷（BCB）与廉价巯基乙醛二聚体（<0.28元/克）的（不对称）[3+3]环加成反应，以100%的原子经济性、优秀的对映选择性构筑了具有两个或三个出口向量的硫杂双环[3.1.1]庚烷骨架。该骨架可分别作为邻位取代和1,2,4-三取代苯环的饱和生物电子等排体；通过后期官能团转化还可衍生出包括1,5-二取代硫杂双环[3.1.1]庚烯在内的多样化学空间，用于模拟间位取代苯。该研究不仅首次实现了1,2,4-三取代、邻位及间位取代苯环的饱和生物电子等排体的集群式合成，而且填补了硫杂双环烷烃作为苯环饱和生物等排体研究的空白。

该方法具备优异的实用价值：克级规模制备及产物的可多样性衍生化特性，使得研究团队能够简洁高效地合成包括已上市的5种含苯环药物活性分子的12种双环[3.1.1]庚烷/烯结构类似物。系统的出口矢量分析、药代动力学、药物活性和毒理学研究表明，该类硫杂双环[3.1.1]庚烷/烯类似物在水溶性、亲脂性、代谢稳定性及药物活性等方面均实现了显著改善，具有良好的安全性，并揭示了硫氧化态调控及等排体对映体对理化性质和生物活性的显著影响。总之，此类硫杂双环[3.1.1]庚烷/烯化合物作为可调节理化性质与生物活性的新型分子骨架，展现出广阔的药用前景，为新型药物分子骨架发现和成药性优化提供了具有自主知识产权的三维分子工具箱，有望推动一批临床前候选药物的优化升级。

研究成果已申报中国专利，并以“Collective synthesis of 1,2,4-trisubstituted,meta– andortho-substituted arene bioisosteres from bicyclobutanes”为题发表在《Nature Chemistry》上。湖南大学为论文第一单位，湖南大学冯见君教授、中山大学钱宇教授、南京中医药大学张薇副教授和南京大学王国强副教授为共同通讯作者，湖南大学化学化工学院博士研究生吴峰、硕士研究生王继杰、博士后肖远久为共同第一作者。

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https://www.nature.com/articles/s41557-026-02097-7

来源：化工院

责任编辑：余楚倩