武汉大学宋保亮团队Nature发文揭示新型MASH防治靶点

（通讯员金晶）2月18日，武汉大学宋保亮院士团队在《自然》（Nature）杂志发表题为“RYK is a GPNMB receptor that drives MASH”的研究论文。该研究发现GPNMB-RYK新型配体-受体途径介导MASH的发生发展，揭示肝细胞脂代谢重编程关键调控分子GPNMB，通过蛋白酶切割，生成功能形式的分泌型GPNMB胞外域（G-ECD），并首次鉴定单次跨膜蛋白RYK为G-ECD的功能性受体，通过增强肝脂摄取和合成，最终驱动MASLD/MASH。靶向GPNMB-RYK信号轴的多种治疗策略，包括G-ECD疫苗、中和抗体、AAV-shRNA、GalNAC-siRNA均能有效地预防或治疗MASLD/MASH。武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心博士后席悦为第一作者，武汉大学复杂生命体代谢与调控全国重点实验室、泰康生命医学中心主任宋保亮院士和上海科技大学教授戚炜为共同通讯作者。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病/肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis，MASLD/MASH）已成为全球最常见的慢性肝病，患病人数随肥胖和代谢综合征的流行而急剧上升，目前全球患病率超30%。尽管MASLD/MASH已成为严重的公共卫生问题，但现有的针对治疗药物瑞司美替罗(resmetirom)和司美格鲁肽(semaglutide)，还远不能满足庞大的患病人数及治疗需求。因此，亟需发现新的分子靶点和致病机制，以开发能够同时改善脂肪变性、炎症和纤维化的创新疗法。

在这项研究中，研究人员对不同饲料诱导的MASH小鼠肝脏转录组测序，发现MASH中显著上调的关键分子GPNMB。全身或肝细胞特异性GPNMB敲除小鼠均显著抵抗饲料诱导的MASH表型，证明肝细胞来源的GPNMB在MASH发病中起重要作用。证明蛋白酶切割GPNMB产生的细胞外G-ECD是介导MASH发病的功能形式。临床患者血浆G-ECD水平与MASLD/MASH疾病进程正相关。

为明确G-ECD的效应受体，本研究采用诺和诺德公司的细胞表面展示集合进行受体筛选，从3330个人类跨膜蛋白序列中得到13个有GPNMB结合活性的候选受体，最终鉴定得到受体酪氨酸激酶相关蛋白RYK。研究人员发现RYK敲除鼠可完全抵抗G-ECD介导的MASH促进作用。G-ECD与RYK结合后激活ERK1/2，转录上调PPARγ-CD36和SREBP1C通路，促进肝脏脂肪酸摄取和脂质合成，从而加速MASH。研究人员进一步评估了多种靶向GPNMB-RYK信号通路的干预策略，包括疫苗免疫、AAV-shRNA敲降、中和抗体以及GalNAc-siRNA，上述策略在多种MASH小鼠模型中均表现出显著的预防和治疗效果。

GalNAc-Gpnmb小分子RNA有效治疗MASH

综上，本研究揭示了新的GPNMB-RYK配体-受体信号通路在MASH发生发展中作用，并为MASH的靶向防治提供了具有转化价值的全新靶点。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z

（供图：生命科学学院 编辑：赵冀帆）