南京大学生命科学学院朱景宁团队揭示孤独症小脑神经免疫新机制 并提出潜在干预新策略

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一类以社会交往障碍和重复刻板行为为核心特征的神经发育疾病。长期以来，免疫系统在孤独症中的作用多被视为致病因素。然而，临床上观察到部分孤独症患儿在发热期间社交行为出现短暂改善，即所谓的“发热效应（fever effect）”。这一现象提示，免疫信号在特定情境和脑区中可能具有代偿性调节作用，然其神经生物学机制仍不清楚。生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室和脑科学研究院朱景宁团队围绕这一关键问题，聚焦近年来被认为与社会认知密切相关的小脑Crus I小叶，系统揭示了小脑小胶质细胞来源的免疫因子IL-17A通过调控神经活动改善孤独症相关行为的神经免疫机制，为理解“发热效应”提供了重要线索。

研究团队以脆性X综合征模型小鼠（Fmr1-KO）这一经典单基因孤独症模型为研究对象，发现其小脑Crus I小叶浦肯野细胞自发放电频率显著降低，并伴随抑制性突触传递增强，提示小脑环路兴奋/抑制平衡受损。转录组分析进一步显示，该脑区免疫相关通路明显激活，其中IL-17信号通路尤为突出。与IL-17家族其他成员不同，IL-17A在Crus I中显著上调，其受体IL-17RA亦同步升高。

研究进一步突破了IL-17A主要来源于外周免疫细胞的传统认识，明确发现小脑中的IL-17A主要由小胶质细胞产生。值得注意的是，这一IL-17A升高自出生后早期即已出现，并持续至成年期，提示其并非单纯的炎症反应，而可能参与小脑发育与功能调控。与此同时，IL-17RA在浦肯野细胞上的特异性表达，表明小胶质细胞产生的IL-17A可直接作用于浦肯野细胞，形成局部而精确的神经免疫调控通路。功能研究显示，IL-17A可增强浦肯野细胞放电、减弱抑制性突触传入，并显著改善小鼠社交障碍；相反，阻断或敲减浦肯野细胞中的IL-17RA会导致其神经活动下降，并诱发社交障碍和重复刻板行为。在机制上，IL-17A通过激活浦肯野细胞内的IL-17RA–NF-κB信号通路，调控抑制性突触功能，从而恢复神经兴奋性并改善行为异常。

为模拟感染及“发热效应”，研究团队利用poly(I:C)模拟病毒感染，促进小脑小胶质细胞释放IL-17A。这一干预可在不引发明显神经炎症的情况下，显著改善Fmr1-KO小鼠的社交缺陷和重复刻板行为；而耗竭小胶质细胞或阻断小脑IL-17A信号则完全消除了这一行为改善效应，表明免疫激活可通过小脑小胶质细胞–IL-17A通路产生类似“发热效应”的行为改善。

综上，该研究揭示了一条关键的小脑神经免疫调控轴：小胶质细胞来源的IL-17A作用于浦肯野细胞，通过调控神经兴奋性与突触平衡影响社会行为。这一发现不仅深化了对“发热效应”神经机制的理解，也提示免疫信号在孤独症中并非始终是致病因素，在特定脑区和环路中可能发挥代偿性调节作用，为孤独症免疫干预策略提供了新的思路。

图：免疫激活通过小脑小胶质细胞IL-17A恢复孤独症模型小鼠浦肯野细胞的兴奋性与突触传递，进而改善社交障碍

该研究以“Cerebellar microglia-derived IL-17A mitigates autism-related behavioral and synaptic deficits”为题于2026年2月9日在NI指数期刊Molecular Psychiatry在线发表。南京大学生命科学学院博士研究生殷俊、李为硕士（现为北京脑科学与类脑研究所）、沈丽萍博士（现为江南大学附属中心医院神经外科助理研究员）、博士研究生张文磊为该论文的共同第一作者。南京大学朱景宁教授、张潇洋特聘研究员，首都医科大学和内蒙古医科大学张晨教授，南京大学张骑鹏副教授和谢枢韬特聘研究员为本文的共同通讯作者。荷兰Erasmus MC 高振宇教授对本工作提供了重要帮助。本研究受到科技创新2030脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金重点项目和青B项目，江苏省自然科学基金，以及中央高校基本科研业务费等的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03454-1?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20260209&utm_content=10.1038/s41380-026-03454-1