南京大学生科院孙洋团队揭示XCR1+ 1型常规树突状细胞促进成骨性关节炎发病的新机制

强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）和附着点炎相关关节炎（Enthesitis-related arthritis，ERA）同属自身免疫性骨病，均以异位骨化为突出表现，预后不良，发病机制仍待阐明。近日，南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室孙洋/陈迪俊团队，联合南京市儿童医院樊志丹/俞海国团队共同揭示了XCR1⁺ 1型常规树突状细胞（XCR1⁺ cDC1）与IL17A⁺CD8⁺ T细胞互作在成骨性关节炎中的关键致病作用，具体来说，XCR1⁺cDC1通过MHC Ⅰ 抗原呈递激活CD8⁺ T细胞，活化的CD8⁺ T细胞进一步通过分泌XCL1招募XCR1⁺ cDC1，从而形成正反馈循环加剧了成骨性关节炎。该研究揭示了成骨性关节炎发病的新机制，并提出靶向中和XCL1是一种有效的干预策略

AS是一种自身免疫性骨病，其主要特征是附着点炎和异位骨化。ERA是青少年特发性关节炎的一种特殊分型，也称少年AS，以附着点炎和中轴关节受累为主要特征。鉴于AS和ERA均具有异位骨化的共同特征，将其统称为成骨性关节炎。作为与HLA-B27相关的自身免疫性骨病，成骨性关节炎的发病与异常抗原呈递过程密不可分。然而，作为最关键的抗原呈递细胞和效应细胞之一，树突状细胞（dendritic cell, DC）和CD8⁺ T细胞在成骨性关节炎的作用尚不完全清楚。此外，成骨性关节炎预后较差，缺乏切实有效的抑制或延缓疾病进程的治疗药物，因此迫切需要发现新的治疗靶点。

研究切入点：该研究首先从临床ERA患者单细胞转录组和TCR测序结果出发，发现了ERA患者滑液中经典1型树突状细胞（cDC1）富集，MHC Ⅰ 抗原呈递相关信号上调，及其与CD8⁺ T细胞的细胞间通讯增强。随后使用流式细胞术和多重免疫荧光等技术在临床样本和我们课题组原创的C2V7成骨性关节炎小鼠模型中进行探究和验证，证实了成骨性关节炎滑膜组织中cDC1细胞和CD8⁺ T细胞的显著富集，与单细胞数据相吻合。

ERA患者滑液和关节炎小鼠滑膜组织中cDC1细胞和CD8⁺ T细胞显著增加。XCR1⁺ cDC1细胞通过MHC Ⅰ 抗原呈递激活CD8⁺ T细胞，活化的CD8⁺ T细胞进一步通过分泌XCL1招募XCR1⁺ cDC1，形成XCR1⁺ cDC1-IL17A⁺CD8⁺ T细胞正反馈循环，共同促进成骨性关节炎的炎症发展和异位骨化。使用XCL1中和抗体可显著减轻成骨性关节炎小鼠的疾病症状。

研究意义与展望：

成功构建了一种原创的单次免疫诱导的成骨性关节炎小鼠模型

揭示了XCR1⁺ cDC1-IL17A⁺CD8⁺ T细胞正反馈循环介导的成骨性关节炎新发病机制

提出靶向中和XCL1是一种有效的成骨性关节炎干预策略

近日，该研究成果以题为XCR1⁺ Conventional type 1 dendritic cells exacerbate the inflammation in osteogenic arthritis through IL-17A⁺CD8⁺ T cells的研究论文发表在美国风湿病学会会刊Arthritis & Rheumatology上。南京大学生命科学学院博士、南京中医药大学邵粉丽副教授，南京大学生命科学学院张曙琼博士生和北京大学前沿交叉学科研究院、清华大学-北京大学生命科学联合中心吴志桂博士生为该论文的共同第一作者，南京大学生命科学学院孙洋教授、陈迪俊副教授和南京市儿童医院樊志丹副主任医师、俞海国主任医师为该论文的共同通讯作者。南京大学生命科学学院徐强教授、中山大学附属第一医院刘辉教授对该研究提出宝贵意见。该研究获得国家重点研发计划和国家自然科学基金等资助，在此一并感谢！

原文链接：

https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.70069