研究发现靶向PDI新抑制剂
文章导读
面对胶质母细胞瘤患者的生死挣扎，你是否正为现有药物的严重副作用而揪心？传统PDI抑制剂盲目攻击催化位点，导致广谱反应性伤及无辜细胞，90%的治疗方案因此陷入疗效与毒性的两难困局。但最新研究揭示了一个颠覆认知的关键：新抑制剂竟不直接碰触催化核心，而是巧妙撬动PDI的b′结构域变构口袋，迫使隐藏的C312残基暴露并精准锁定——活性提升20倍的同时，选择性飙升。这意味着肿瘤细胞可能被定点清除，而正常组织安然无恙。当整个学界还在死磕催化半胱氨酸时，这个被忽略的构象重排机制，是否真能成为胶质母细胞瘤患者的救命转折点？
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蛋白二硫键异构酶（PDI）在多种肿瘤中高表达，尤其在胶质母细胞瘤中与肿瘤细胞的生存、侵袭和耐药密切相关，因此被认为是有潜力的抗肿瘤治疗靶点。
近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所通过高通量筛选，从药物样化合物库中发现了PDI抑制剂先导化合物TC8026。团队以其为基础进行系统的药物化学优化，构建了一类以pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one为核心骨架的新型抑制剂系列，其抑制活性相较先导化合物最高提升约20倍。代表性化合物30w、30z、30aa和30ab在体外表现出强效的PDI抑制能力，并在多种胶质母细胞瘤细胞中显著诱导内质网应激和细胞凋亡。其中，化合物30z在U251异种移植瘤小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，显示出良好的体内抗肿瘤效果。
团队揭示了该系列化合物不同于传统PDI抑制剂的作用方式。研究发现，小分子并非直接攻击PDI的催化半胱氨酸，而是先结合于PDI的b′结构域变构口袋，通过与关键残基H256和F304的相互作用扰动底物结合界面，并诱导蛋白构象发生重排。这种构象变化暴露出一个原本“隐藏”的非催化半胱氨酸残基C312，随后小分子再与C312发生共价反应，从而实现对PDI的稳定抑制。由于C312在PDI家族中具有独特性，该策略显著提高了抑制剂的靶点选择性，避免了传统共价抑制剂普遍存在的广谱反应性问题。
相关研究成果在线发表在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院等的支持。
研究发现靶向PDI新抑制剂
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看不懂专业术语，但感觉挺厉害的👍
这种新抑制剂会不会有副作用啊
小鼠实验效果不错，人体试验什么时候开始？
之前做相关研究时发现PDI确实难搞
这个发现对胶质母细胞瘤治疗是个突破吧？