致幻剂作用机制研究取得进展
文章导读
临床试验显示，某些致幻剂对重度抑郁有奇效，但没人敢轻易用——毕竟没人想为了治病看见“幻觉宇宙”。我们一直以为致幻的元凶是大脑中某个受体的某条信号通路被激活，可最新研究发现，真正的“开关”可能根本不是它，而是另一条长期被忽略的路径。中国科学家用冷冻电镜拍下了致幻剂与受体结合的高清瞬间，竟发现决定你是否产生幻觉的关键，不在受体本身，而在它召唤的“帮手蛋白”的选择偏好。更离谱的是，他们据此设计出一种新分子，能精准避开致幻路径，只保留抗抑郁效果——这意味着，未来治疗心理疾病或许不再需要“看见神明”。可如果致幻不是必要的，那过去几十年我们对大脑意识的理解，是不是全错了？
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临床研究显示，经典致幻剂如麦角酸二乙酰胺（LSD）、裸盖菇素（psilocybin）等，在治疗重度抑郁症、难治性抑郁及焦虑相关疾病方面展现出显著疗效，但其致幻副作用始终是阻碍其临床转化的主要障碍。传统理论将5-HT2A受体激活后的Gq信号通路过度激活视为致幻主因，这一观点难以完全解释致幻剂的复杂药理特性。
中国科学院长春应用化学研究所等合作，系统表征了5-HT2A受体激活后触发的下游信号级联反应，首次确证Gi信号通路在致幻剂作用中的关键功能，揭示了经典致幻剂作用的新机制。
研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术，解析了五种不同配体—受体—G蛋白复合物的高分辨率结构，包括DOI和psilocin结合的5-HT2AR-Gi复合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe结合的5-HT2AR-Gq复合物。这些精细结构揭示，配体特异性受体构象是决定G蛋白选择性的关键因素。
基于这一分子机制，研究团队通过理性药物设计，开发出新型5-HT2AR选择性Gq偏好性激动剂DOI-NBOMe。在临床前模型中，DOI-NBOMe展现出类抗焦虑和类抗抑郁功效，却未诱发致幻样效应，实现了致幻剂的治疗效益与致幻副作用的有效分离。
该研究为理解致幻剂的作用机制提供了全新理论框架，开创了基于受体信号偏好性进行精准药物设计的新范式，为开发新一代非致幻型精神疾病治疗药物奠定了基础。
相关研究成果以Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling为题，发表在《自然》（Nature）上。
靶向5-HT2A受体的致幻剂及非致幻类似物的药理学特征
基于结构设计开发新型5-HT2AR Gq偏好性激动剂
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