上海交大Bio-X研究院李丹团队与合作者开发基于病理聚集体的轻链淀粉样变性病活检诊断新方法

系统性轻链淀粉样变性（AL amyloidosis）是一类由免疫球蛋白轻链（Light chain，LC）异常折叠并形成淀粉样纤维沉积于多器官所致的严重疾病^[1]，其中心脏受累最为致命^[2]。近年来，冷冻电镜技术在淀粉样纤维结构解析方面取得重要进展，但现有高分辨率结构解析所用的纤维样本几乎全部来源于尸检或器官移植后的组织，来自患者临床活检样本的淀粉样纤维结构仍长期缺失^[3]。在此背景下，一个关键而悬而未决的问题是：临床常用、易获取的腹部脂肪活检样本中的淀粉样纤维结构，是否能够真实代表心脏等主要受累器官中的病理纤维构象？

2026年1月，上海交通大学Bio-X研究院李丹团队，中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪团队，复旦大学附属中山医院周京敏团队合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上发表题为 “Biopsy-resolved cryo-EM structures of amyloid fibrils provide molecular insights into AL amyloidosis” 的研究论文。该研究首次对来自AL患者临床活检样本的淀粉样纤维进行提取与高分辨率结构解析，系统揭示了轻链淀粉样纤维在患者之间的结构差异性以及同一患者不同组织间的结构共性，为AL淀粉样变性的分子机制研究和临床诊断提供了重要依据。

研究团队收集了三名AL患者的腹部脂肪活检样本，并同时对其中一名患者进行心脏活检样本的采集。通过从组织中提取淀粉样纤维并进行冷冻电镜单颗粒重构，研究人员解析了五种不同的LC淀粉样纤维原子结构。结果显示，不同患者来源的淀粉样纤维在整体折叠方式、β-折叠排列及原纤维界面等方面存在显著差异，表明患者特异性的轻链序列是决定纤维结构多样性的主导因素。

图1：AL患者活检组织LC病理纤维聚集体的提取与表征

与之形成鲜明对比的是，同一患者来源的不同组织（腹部脂肪与心脏）的淀粉样纤维在整体构象上高度一致。尽管在局部区域可观察到侧链取向变化及附加密度差异，这些差异可能与不同组织微环境中的分子伴侣或共纯化因子有关，但纤维的整体折叠框架和核心结构高度保守。这一发现从原子结构层面直接证明：腹部脂肪活检样本中的淀粉样纤维在很大程度上能够代表心脏等关键器官中的病理纤维结构。

图2：LC淀粉样纤维结构形成的关键影响因素示意图

进一步分析发现，这些淀粉样纤维均以轻链可变区为核心，包含保守的二硫键，并富集多个高度易聚集序列片段。质谱分析还揭示，纤维表面常伴随组织特异性的共纯化蛋白，部分附加密度位于芳香族残基附近，提示细胞外基质相关因子可能在纤维稳定性和多态性形成中发挥作用。这些结果表明，轻链淀粉样纤维的结构是由患者内在蛋白序列与组织微环境共同塑造的结果。

该研究首次实现了患者活检来源淀粉样纤维的原子分辨率结构解析，在结构生物学与临床诊断之间架起了直接桥梁。一方面，研究揭示了AL淀粉样变性在分子层面的高度异质性；另一方面，也为临床上广泛采用的微创活检策略提供了坚实的结构学依据。该工作为理解AL淀粉样变性的发生机制、发展结构指导的诊断和干预策略奠定了重要基础。

本研究由上海交通大学Bio-X研究院李丹教授，中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪研究员，复旦大学附属中山医院周京敏教授担任共同通讯作者。上海交通大学Bio-X研究院博士研究生姚语萱、赵钦玥和复旦大学附属中山医院已毕业的姚顺博士为该论文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、中国科学院及上海市相关科研计划的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2515454123

参考文献：

[1] SANCHORAWALA V. Systemic Light Chain Amyloidosis [J]. N Engl J Med, 2024, 390(24): 2295-307.

[2] MUCHTAR E, DISPENZIERI A, WISNIOWSKI B, et al. Graded Cardiac Response Criteria for Patients With Systemic Light Chain Amyloidosis [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(7): 1393-403.

[3] SAWAYA M R, HUGHES M P, RODRIGUEZ J A, et al. The expanding amyloid family: Structure, stability, function, and pathogenesis [J]. Cell, 2021, 184(19): 4857-73.

作者： Bio-X研究院 供稿单位： Bio-X研究院